[發(fā)明專利]一種噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型C及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610813284.5
• 申請日: 2016-09-09
• 公開（公告）號(hào): CN106478724B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙勝賢;厲昆;李嘯風(fēng);祝方猛;趙能選;馬向紅;任紅陽;陳亮;儲(chǔ)結(jié)根
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江普洛得邦制藥有限公司;優(yōu)勝美特制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/04
• 代理公司: 杭州之江專利事務(wù)所(普通合伙)33216
• 代理人: 張勛斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型C及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

由于人類對抗生素的過度使用，導(dǎo)致了細(xì)菌對現(xiàn)有抗生素日益嚴(yán)重的耐藥性，研發(fā)新型抗菌藥物變得迫在眉睫。歐洲專利EP2940024A1公開一種新型的噁唑烷酮類抗菌藥物，化合物結(jié)構(gòu)如式(1)所示：

M＝H或Na,Ca,Mg等可藥用鹽類

研究結(jié)果顯示，式(1)所示的噁唑烷酮類抗菌藥物具有較同類藥物更強(qiáng)的抗菌活性，尤其是抗多耐藥菌活性，詳見專利EP2940024A1中描述。式(1)藥物的藥用形式包括游離酸及其可藥用鹽類，如鈉鹽、鎂鹽及鈣鹽等鹽類。

眾所周知，在固體藥物中普遍存在多晶型現(xiàn)象，晶型是影響藥物質(zhì)量和療效的重要因素之一。近年來，國內(nèi)制藥企業(yè)開始逐漸重視對藥物晶型的研究，了解固體藥物的晶型有助于解決下列問題：保證固體原料藥和制劑在生產(chǎn)運(yùn)輸貯存過程中的穩(wěn)定性；通過多晶型藥物的生物利用度篩選，增進(jìn)藥品的療效；保證各生產(chǎn)批次的原料藥和制劑晶型的一致性。

我們通過研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)歐洲專利EP2940024A1中描述的工藝，在N,N-二甲基甲酰胺中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后的得到式(1)游離酸(M＝H)為無定型產(chǎn)品。相對于晶型的產(chǎn)品，無定型產(chǎn)品通常存在穩(wěn)定性較差，有機(jī)溶劑殘留比較高，難以烘干等缺點(diǎn)，因此有必要開發(fā)式(1)游離酸(M＝H)的晶型產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型C，該晶型C同無定型相比，具有更好的穩(wěn)定性，有機(jī)溶劑殘留更低。

一種噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型C，在X-射線衍射圖譜中包含以下2θ反射角測定的特征峰：7.6±0.2°、10.1±0.2°、11.2±0.2°、13.7±0.2°、15.3±0.2°、16.1±0.2°、16.7±0.2°、18.8±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、27.2±0.2°、29.2±0.2°。

其中，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物的結(jié)構(gòu)式如式(2)所示：

申請人按照EP2940024A1的方法制備結(jié)構(gòu)式如式(2)的噁唑烷酮類抗菌藥物，經(jīng)過X-射線粉末衍射檢測為無定型態(tài)，與所述的晶型C明顯不同；同時(shí)，穩(wěn)定性試驗(yàn)和殘留溶劑檢測表明，該晶型C具有更好的穩(wěn)定性和更低的溶劑殘留。

作為優(yōu)選，所述的晶型C的X-射線衍射圖譜如圖2所示。

本發(fā)明還提供了一種所述的噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型C的制備方法，包括以下步驟：

將噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸在有機(jī)溶劑中溶解，再和反溶劑混合，靜置析晶，過濾、干燥得到所述的晶型C；所述的反溶劑為甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷中的一種。所述噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸可以參考?xì)W洲專利EP2940024A1的制備方法，得到如式(2)的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸。

作為優(yōu)選，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸對映體純度大于99％，含有的6個(gè)非對映異構(gòu)體在內(nèi)的雜質(zhì)總和小于1％。

作為優(yōu)選，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸對映體純度大于99.5％。

作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺。

作為優(yōu)選，所述的反溶劑為甲基叔丁基醚。

本發(fā)明提供了一種如所述的噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型C在制備抗生素藥物中的應(yīng)用。

作為優(yōu)選，所述的藥物包含噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型C以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。所述的惰性無毒載體可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已有的知識(shí)進(jìn)行選擇，包括藥學(xué)上所用的稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑以及包裹劑等，例如磷酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、淀粉和明膠等。

同現(xiàn)有技術(shù)相比，該噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型C在周圍環(huán)境中很穩(wěn)定，并且溶劑殘留量小，可以用于制備藥物組合物；在該制備方法所述的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，重復(fù)多個(gè)批次，重現(xiàn)性極好。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1制備的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸的無定型固體的X-射線衍射圖譜；

圖2為實(shí)施例2制備的噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型C的X-射線衍射圖譜。

具體實(shí)施方式

參照下列實(shí)施例說明本發(fā)明的特定實(shí)施方案，這些實(shí)施例是用以闡明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明。

實(shí)施例1 噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸的無定型固體的制備