[發(fā)明專利](S;S)-2;8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610807675.6
• 申請(qǐng)日: 2016-09-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107793414B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅光順;丁二偉;蘇琦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上虞京新藥業(yè)有限公司;浙江京新藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C07D207/277;C07D207/267
• 代理公司: 上海申浩律師事務(wù)所 31280
• 代理人: 賈師英

本發(fā)明公開(kāi)了一種合成(S,S)?2,8?二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，包括如下步驟：a)以包含手性輔基、氨基保護(hù)基的式V化合物為原料，通過(guò)分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式VI化合物；b)使式VI化合物脫除手性輔基、氨基保護(hù)基，得到式VII化合物；c)當(dāng)X為兩個(gè)氫原子時(shí)，式VII化合物即為(S,S)?2,8?二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷；當(dāng)X為氧原子時(shí)，式VII化合物經(jīng)酰胺還原，得到(S,S)?2,8?二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種喹諾酮藥物莫西沙星的關(guān)鍵手性中間體(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的制備方法。

背景技術(shù)

莫西沙星(moxifloxacin)是第四代喹諾酮廣譜抗菌藥物，具有抗菌性強(qiáng)、抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性并對(duì)常見(jiàn)耐藥菌有效、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。其化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-7-{(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-4-氧-1,4-二氫-3-喹啉羧酸，CAS登錄號(hào)為151096-09-2，結(jié)構(gòu)式如下所示：

莫西沙星的傳統(tǒng)合成工藝包括多步縮合反應(yīng)，參見(jiàn)以下反應(yīng)路線：

雖然近年來(lái)人們對(duì)該路線進(jìn)行了改進(jìn)優(yōu)化，例如改變縮合順序、加入路易斯酸催化等，但無(wú)論采用何種路線，其關(guān)鍵手性中間體(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷(式I)都是合成莫西沙星的必需片段。

(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的分子結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)哌啶骨架和一個(gè)吡咯烷骨架以及兩個(gè)手性中心。目前現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的制備方法主要有以下兩種：

路線一：吡啶路線法，采用2,3-吡啶二羧酸為原料，經(jīng)縮合氨基后，再還原吡啶環(huán)和酰胺，最后通過(guò)拆分得到式I化合物。然而，該路線需要經(jīng)過(guò)苛刻的高壓加氫還原和拆分反應(yīng)，導(dǎo)致路線操作復(fù)雜、設(shè)備要求高、試劑昂貴、收率低、異構(gòu)體廢棄等缺點(diǎn)，既不經(jīng)濟(jì)也不環(huán)保，因而不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

路線二：吡咯烷路線法，專利US 5703244A公開(kāi)了一種吡咯烷的不對(duì)稱合成路線，該路線采用順1,4-丁烯二醇為原料，通過(guò)構(gòu)建手性單元、Sharpless不對(duì)稱氧化、格式試劑開(kāi)環(huán)，得到手性醇，然后經(jīng)兩步閉環(huán)反應(yīng)，得到3-羥基吡咯烷，再將羥基轉(zhuǎn)換為構(gòu)型相反的氨基，最后通過(guò)五步反應(yīng)構(gòu)建哌啶環(huán)，得到式I化合物。由于該路線工藝長(zhǎng)達(dá)11步，且采用了工藝成本較高的Sharpless法和格式反應(yīng)，因而生產(chǎn)成本高昂。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述路線存在的缺陷，本發(fā)明提供一種工藝簡(jiǎn)單、立體選擇性高、生產(chǎn)成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的新的(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

1.一種合成式I所示(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其工藝路線為：

包括如下步驟：

a)以包含手性輔基R₂和R₃、氨基保護(hù)基R₄的式V化合物為原料，通過(guò)分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式VI化合物；

b)使式VI化合物脫除手性輔基R₂和R₃、氨基保護(hù)基R₄，得到式VII化合物；

c)當(dāng)X為兩個(gè)氫原子時(shí)，式VII化合物即為式I化合物，即工藝路線為：