[發(fā)明專利](S;S)-2;8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610807675.6
• 申請日: 2016-09-06
• 公開（公告）號: CN107793414B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅光順;丁二偉;蘇琦
• 申請（專利權(quán)）人: 上虞京新藥業(yè)有限公司;浙江京新藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D207/277;C07D207/267
• 代理公司: 上海申浩律師事務(wù)所 31280
• 代理人: 賈師英

1.一種合成式I所示(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其工藝路線為：

包括如下步驟：

a)以包含手性輔基R₂和R₃、氨基保護(hù)基R₄的式V化合物為原料，通過分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式VI化合物；

b)使式VI化合物脫除手性輔基R₂和R₃、氨基保護(hù)基R₄，得到式VII化合物；

c)當(dāng)X為兩個氫原子時，式VII化合物即為式I化合物，即工藝路線為：

當(dāng)X為氧原子時，式VII化合物經(jīng)酰胺還原，得到式I化合物；或者步驟c)在步驟b)之前進(jìn)行，

其中，R₂和R₃不相同，分別獨(dú)立地為取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的芳基、羧基或氨甲酰基，所述C₁-C₄烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基，所述芳基選自苯基或芐基，所述取代是指被一種以上鹵素取代，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘；

R₄選自叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基；

X為氧原子或兩個氫原子；并且*為手性中心標(biāo)記。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R₂和R₃不相同，分別獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、正丁基、苯基、芐基或氨甲酰基；R₄為叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基；所述手性中心為(R)-構(gòu)型。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)的分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)中的溶劑選自甲苯、二甲苯、正己烷；催化劑選自甲磺酸、對甲苯磺酸、路易斯酸；脫水劑為分子篩。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)為：在酸存在條件下，脫除氨基保護(hù)基，所述酸選自甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸或硫酸；通過催化加氫方式脫除手性輔基R₂和R₃，其中催化劑為鈀催化劑，催化加氫壓力為從常壓到10MPa。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)為：通過催化加氫方式同時脫除氨基保護(hù)基R₄和手性輔基R₂和R₃，其中催化劑為鈀催化劑，催化加氫壓力為從常壓到10MPa。

6.如權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述鈀催化劑選自鈀碳、氫氧化鈀、碳酸鈀。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，當(dāng)X為氧原子時，所述步驟c)在步驟b)之前進(jìn)行。

8.如權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于，在X為氧原子時進(jìn)行步驟c)，所述酰胺還原的還原劑為四氫鋁鋰。

9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述式V化合物通過下述工藝獲得：

包括如下步驟：

d)式II化合物與手性輔劑偶聯(lián)，得式III化合物；

e)使式III化合物進(jìn)行脫羧反應(yīng)，得到式V化合物，

其中所述手性輔劑具有如下式IVa或式IVb所示的結(jié)構(gòu)式：

其中，R₁為氫或C₁-C₄烷基，所述C₁-C₄烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；R₂、R₃、R₄如權(quán)利要求1中所定義；X為氧原子或兩個氫原子；Y為氯、溴、碘或羥基磺酸酯基；*為手性中心標(biāo)記。