[發明專利]具有氧化還原敏感性的靶向聚合物及其載藥膠束的制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610807633.2
• 申請日: 2016-09-07
• 公開（公告）號: CN107805303B
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 陳俐娟;汪周峰
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C08G69/46
• 分類號: C08G69/46;C08G69/40;C08G65/48;A61K9/107;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫;余虹

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及具有氧化還原敏感性的靶向聚合物及其載藥膠束的制備方法和用途。本發明提供了一種具有氧化還原敏感性的靶向聚合物，其結構如式Ⅰ所示。本發明還提供了上述具有氧化還原敏感性的靶向聚合物及其載藥膠束的的制備方法和用途。本發明提供的具有氧化還原敏感性的載帶疏水性抗腫瘤小分子藥物(Drug)的靶向聚合物的Drug?R?PGPM對腫瘤靶向治療具有很大的應用前景。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及具有氧化還原敏感性的靶向聚合物及其載藥膠束的制備方法和用途。

背景技術

隨著我們對腫瘤生物學的研究越來越深入，對癌癥也有了新的診斷和治療方法，但癌癥仍然是威脅人類生命健康的主要原因之一。這是由于我們無法獲得能夠選擇性地靶向腫瘤細胞，而不會對正常組織產生損害的治療藥物或制劑。目前對于大多數癌癥的治療手段是手術切除，放療和化療的結合。但這些療法對正常細胞非特異性的損害作用，使得患者發病率和死亡率都非常高。所以需要開發能夠選擇性靶向腫瘤組織，并克服生物屏障，根據腫瘤微環境具有智能化響應機制的制劑。

隨著納米技術與抗腫瘤靶向治療的相互結合，通過開發各種新型納米載藥系統用于靶向抗腫瘤治療，成為腫瘤治療的新挑戰。靶向納米載藥系統是通過在其表面修飾受體，抗原或一些靶向分子來靶向腫瘤組織，從而減少其對正常組織的毒副作用。近年來，通過在脂質體或聚合物載藥顆粒等納米載藥系統表面修飾靶向腫瘤細胞配體分子，從而達到靶向治療的目的。并通過增加血液循環時間，來增加局部遞送的效果，也已取得了良好的進展。

納米載藥系統已被證實可以提高癌癥患者藥物化療的效果。最近研究表明，納米載藥系統表面的修飾不同的靶向試劑，可以進一步提高其治療效果。這種主動靶向顆粒可以特異性識別大量存在于腫瘤細胞表面的相應受體，從而有效地被腫瘤細胞通過配體/受體介導而內吞，進入腫瘤細胞后，在細胞器如細胞質或細胞核釋放化學藥物，才能發揮其治療效果^[1-5]。常用靶向配體主要包括抗體、小分子和核酸適配體等^[6,7]。例如，許多腫瘤細胞表面有高表達葉酸受體(FRs)，但正常細胞表面很少表達。于是，研究者常在聚合物膠束表面修飾葉酸(FA)來主動靶向腫瘤靶細胞，從而提高治療效果^[8-10]。

多柔比星(DOX)，是一種FDA批準的蒽環類抗生素，在臨床化療中具有廣譜的抗腫瘤活性^[11-13]。然而，由于其較短的體內循環時間和非特異性的分布，導致療效較差，而且產生大的毒副作用，尤其是急性和心臟累積毒性^[14]。因此，需要利用各種納米載體將DOX包裹，以提高治療的療效和安全性，這樣制備成納米載藥系統不僅改變粒徑，但也很好的控制其組成和性質^[15]。然而，一些傳統的載載藥系統通常具有較低的載藥量伴隨著不理想的釋放^[16]。過早的釋放導致血液循環中的藥物損失，甚至可能會導致嚴重的毒副作用，而緩慢的細胞內藥物釋放則導致藥物的生物利用度降低，以致不足以殺死癌細胞，并可能導致多藥耐藥性^[17,18]。

制備出對腫瘤細胞特有微環境具有刺激-響應性的聚合物膠束，可以實現膠束在體循環過程中保持穩定，而到達腫瘤組織或細胞后載體能迅速裂解釋放藥物的目的^[19-22]。最近研究表明，自組裝形成內部交聯的聚合物膠束已成為有效的策略來減少藥物在體循環的損失^[23,24]。在各種納米材料中，含有二硫鍵的聚合物材料使用最為廣泛。由于二硫鍵在還原性條件下易斷裂，如還原性的谷胱甘肽(GSH)。GSH是一種主要存在細胞內含巰基寡肽，其在腫瘤組織濃度比正常組織至少高4倍^[25]。研究表明，含有二硫鍵交聯的聚合物載藥膠束具有很好的載藥效率，并在腫瘤細胞內能快速地釋放藥物^[26,27]。然而，這種聚合物載藥膠束雖然能夠減少藥物在血液滲漏，但不能特異性的靶向腫瘤部位。

發明內容

本發明提供了一種具有氧化還原敏感性的靶向聚合物，其結構如式Ⅰ所示：