[發明專利]具有氧化還原敏感性的靶向聚合物及其載藥膠束的制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610807633.2
• 申請日: 2016-09-07
• 公開（公告）號: CN107805303B
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 陳俐娟;汪周峰
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C08G69/46
• 分類號: C08G69/46;C08G69/40;C08G65/48;A61K9/107;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫;余虹

1.具有氧化還原敏感性的靶向聚合物的制備方法，包括以下步驟：

1)合成Fmoc-PEG-OH：OH-PEG-OH、Fmoc-A、EDCI和DMAP溶解在干燥的有機溶劑中，常溫下反應24～48h；反應結束后，反應液經1mM鹽酸萃取，有機相經干燥、過濾、濃縮后，經柱層析分離純化，然后在極性小的溶劑中沉淀，真空干燥得到Fmoc-PEG-OH；

2)合成Mal-PEG-NH₂：Fmoc-PEG-OH、EMCA、EDCI和DMAP在干燥的有機溶劑中常溫下反應24～48h；反應結束后，反應液經稀鹽酸萃取，有機相經干燥、過濾、濃縮后，經柱層析分離純化，然后在極性小的溶劑中沉淀，真空干燥得到Fmoc-PEG-Mal；將Fmoc-PEG-Mal溶解在干燥的有機溶劑中，加入哌啶，常溫下反應3～5h，過濾除去固體，將反應液濃縮后在極性小的溶劑中沉淀，真空干燥得到Mal-PEG-NH₂；

3)合成Mal-PEG-PLGB-PPhe：將Mal-PEG-NH₂和BLG-NCA溶解在干燥的有機溶劑中，在N₂保護下，42～48℃反應48～56h，然后取出部分反應液，在極性小的溶劑中沉淀，真空干燥得到Mal-PEG-PLGB；繼續向上述剩余的反應液中加入Phe-NCA，在42～48℃，N₂保護下反應48h～56h，待反應液冷卻后，直接在極性小的溶劑中沉淀，真空干燥得到Mal-PEG-PLGB-PPhe；

4)合成R-PEG-PLGB-PPhe：將Mal-PEG-PLGB-PPhe和R-SH溶解在干燥的有機溶劑中，在N₂保護下于15～25℃反應48h～72h；反應結束后，將反應液在極性小的溶劑中沉淀，真空干燥得到固體；將該固體溶解在DMF中，倒入透析袋中透析48h，每隔12h換一次水，除去少量R-SH，然后凍干透析液液得到R-PEG-PLGB-PPhe；

5)合成R-PEG-PLG(HS)-PPhe：將R-PEG-PLBG-PPhe和胱胺鹽酸鹽溶解在干燥有機溶劑中，加入三乙胺使反應液的pH值為8～9，常溫下反應24～36h；在反應液加入過量的DTT，反應24～36h；反應結束后，將反應液倒入透析袋中，透析48h，每隔12h換一次水，然后凍干透析液得到R-PEG-PLG(HS)-PPhe，即為具有氧化還原敏感性的靶向聚合物；

其中，A為疏水性的氨基酸；R為腫瘤靶向分子；

所述具有氧化還原敏感性的靶向聚合物，其結構如式Ⅰ所示：

其中，A為疏水性的氨基酸；R為腫瘤靶向分子；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

2.根據權利要求1所述的具有氧化還原敏感性的靶向聚合物的制備方法，其特征在于：A為苯丙氨酸、異亮氨酸、纈氨酸或蛋氨酸；R為葉酸、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸或Angiopep-2；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

3.根據權利要求2所述的具有氧化還原敏感性的靶向聚合物的制備方法，其特征在于：A為苯丙氨酸、異亮氨酸、纈氨酸或蛋氨酸；R為葉酸；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

4.根據權利要求3所述的具有氧化還原敏感性的靶向聚合物的制備方法，其特征在于：A為苯丙氨酸，R為葉酸；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

5.根據權利要求1所述的具有氧化還原敏感性的靶向聚合物的制備方法，其特征在于：當A為苯丙氨酸時，其結構如式Ⅱ所示：

其中，R為葉酸、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸或Angiopep-2；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

6.根據權利要求5所述的具有氧化還原敏感性的靶向聚合物的制備方法，其特征在于：R為葉酸；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。