[發明專利]一種海洋鏈霉菌、及其環肽化合物在制備抗結核分枝桿菌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201610806737.1
• 申請日: 2016-09-06
• 公開（公告）號: CN106279370B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 鞠建華;張天宇;馬俊英;劉永志
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所;中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;C12N1/20;C12P21/04;A61K38/12;A61P31/06;C12R1/465
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

本發明公開了一種海洋鏈霉菌、及其環肽化合物在制備抗結核分枝桿菌藥物中的應用。所述的環肽化合物，其結構式如式I所示。海洋鏈霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16，其保藏編號為：CGMCC No.12198。本發明從海洋鏈霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16的發酵培養物中分離得到六個環肽化合物，其中化合物6具有強抗結核分枝桿菌活性，該環肽化合物對結核分枝桿菌具有顯著的抑制作用，可以用于制備抗結核藥物，用于結核病的治療，因此本發明為開發新的抗結核藥物提供了備選化合物，對開發中國海洋藥物資源具有重要的意義。

技術領域：

本發明屬于天然產物領域，具體涉及一種海洋鏈霉菌、環肽化合物及其在制備抗結核分枝桿菌藥物中的應用。

背景技術：

分枝桿菌是一類病菌的總稱，其中最為臭名昭著的當數結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌和布魯利桿菌，這些病原菌能夠使人畜患上嚴重的傳染性疾病，給人類的健康和畜牧業的發展帶來嚴重不良影響，也已經成為了危及公共衛生安全的社會問題和社會發展的沉重經濟負擔。在世界范圍內，結核病已經是傳染病死亡的首要原因，超過了之前的人類免疫缺陷性病毒(HIV)所致的死亡率。據2015年世界衛生組織的肺結核年報顯示，世界大約有20億的人群(世界人口的1/3)為肺結核潛伏感染人群，且其中的1/10將可能復發；每年患結核病及死于結核的人口數量分別為960萬和150萬。另外，結核病和HIV的并發，多重耐藥結核菌和泛耐藥結核菌及全耐藥結核菌的出現和傳播等使結核病的防治工作變的更加棘手。

然而，對結核病治療藥物的研發還相當落后，這與日益嚴重的結核病的控制很不相稱。能有效控制結核菌的疫苗依然匱乏。現在用于結核病治療的一線藥物(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)和二線藥物(para-水楊酸、鏈霉素、乙硫煙胺、氧氟沙星、卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星和環絲氨酸)是發現與上世紀的40年代至70年代，并且這些藥物的治療周期較長，需要6個月及其以上的時間。至此之后到2011年間，沒有針對結核病治療的藥物被發現。在2012年，首個用于多重耐藥結核菌治療的藥物bedaquiline獲美國FDA批準，但是，這個藥物由于較嚴重的毒副作用，較長的治療周期(且與其他藥物聯合使用)及昂貴的價格，限制其在臨床的廣泛應用。而在2014年，被歐盟批準硝基咪唑類化合物delamanid是另外一個用于多重耐藥或泛耐藥治療的抗結核藥物。然而，該藥物由于其獨特的作用機制僅限于F420-依賴的氧化還原酶沒有缺失的結核桿菌的治療。所以，我們迫切需求具有新穎的作用機制，較現有藥物更為有效的，能夠縮短治療周期的，對多重耐藥菌株和泛耐藥菌株有效，且不與現有的藥物拮抗的藥物。

海洋及其微生物已經成為了新型抗生素的重要來源。海洋生物來源的化合物及其衍生物有7個被FDA批準為藥物，還有13個在I-III期臨床試驗階段，這20個已經批準或正在臨床試驗階段的海洋藥物主要用于抗癌和抗感染等領域，有17個在生源上可能與其共附生的微生物有關。因此，海洋微生物是結構新穎和作用獨特的抗感染和抗腫瘤藥物的重要來源。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供一種具有抗結核分枝桿菌活性的環肽化合物。

本發明的環肽化合物，其結構式如式I所示：

本發明的第二個目的是提供一種能產生上述環肽化合物的海洋鏈霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16，其保藏編號為：CGMCC No.12198。

本發明的第三個目的是提供如式Ⅱ所示的化合物1-6的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a、制備海洋鏈霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16的發酵培養物；