[發明專利]一種布洛芬中遺傳毒性雜質對甲苯磺酸乙酯的測定方法

在審

• 申請號: 201610798559.2
• 申請日: 2016-08-31
• 公開（公告）號: CN107782820A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 朱琳;包月紅;趙悅;葉海英
• 申請（專利權）人: 江蘇正大豐海制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種通過氣相色譜質譜聯用儀測定布洛芬中遺傳毒性雜質對甲苯磺酸乙酯的方法。

背景技術

布洛芬是一種非甾體類抗炎藥，其化學名稱：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，分子式為：C₁₃H₁₈O₂，分子量為：206.28，結構式為：

非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)是一類不含有甾體結構的抗炎藥，通過抑制前列腺素的合成，發揮其解熱、鎮痛、消炎作用，在臨床上廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、多種發熱和各種疼痛癥狀的緩解。目前NSAIDs是全球使用最多的藥物種類之一，世界大約每天有3000萬人在使用。布洛芬作為非甾體抗炎藥能刺激人體和實驗動物的細胞免疫功能，增加自然殺傷細胞的活力，加速病原微生物的清除，可明顯改善免疫功能，提高抗感染能力，因而具有抗炎解熱功能。布洛芬1966年首次在英國批準上市，1974年在美國上市。1983年，作為第一個非甾體抗炎藥在英國被批準為非處方藥，次年被美國批準為非處方藥。1985年，全球布洛芬的使用者超過了一億，具有良好的療效和安全性記錄。

2009年美國FDA上市布洛芬注射液Caldolor，用于經靜脈內輸注給藥緩解輕至中度疼痛和作為阿片類止痛藥物的附加用藥緩解中至重度疼痛以及治療發熱，該劑型可為不能、不適或不便使用口服藥物患者提供一種新的疼痛緩解或發熱治療的選擇。因當前市場上無注射級布洛芬原料，用于布洛芬注射液的原料需進行精制，使其可以滿足注射劑生產的要求。根據布洛芬的合成工藝可知，布洛芬合成過程中使用了對甲苯磺酸，其殘留可能與精制過程中使用的乙醇反應生成對甲苯磺酸乙酯。歐洲藥品審評委員會(EMEA)相關技術文件顯示，甲磺酸烷基酯雜質可能具有潛在的遺傳毒性，毒理學擔憂閾值(TTC)估計值是1.5μg/人/日。因此，需建立高靈敏度分析方法嚴格控制該類雜質。但現有技術中少有關于布洛芬中對甲苯磺酸乙酯的測定方法的相關研究。

發明內容

本發明的目的是提供一種氣相色譜質譜聯用的方法，檢測布洛芬中遺傳毒性雜質對甲苯磺酸乙酯，以控制布洛芬原料質量。

本發明的技術方案如下：

1)色譜條件：

氣相色譜條件：

色譜柱：5％苯基-亞芳基和95％二甲基聚硅氧烷為固定相的毛細管柱；

柱箱溫度：50℃～300℃；

流速：0.5～1.5mL/min；

進樣口：200～300℃；

進樣量：0.1～2μl；

質譜條件：

檢測器：質譜檢測器：

離子源：EI源，選擇離子掃描模式；

離子源溫度：250～300℃；

傳輸線溫度：250～300℃。

2)供試品溶液的配制取布洛芬樣品適量，置量瓶中，加溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

3)對照品線性溶液的配制取對甲苯磺酸乙酯對照品適量，置量瓶中，加溶劑溶解并稀釋制成對照品儲備液；分別精密量取適量，加溶劑定量稀釋制成一系列不同濃度的溶液，作為對照品線性溶液。

4)測定精密量取對照品線性溶液，分別注入氣質色譜儀，記錄色譜圖，以對照品線性溶液濃度與相應的峰面積計算線性回歸方程。精密量取供試品溶液，注入氣質色譜儀，記錄色譜圖，按線性回歸方程計算對苯甲磺酸乙酯含量。

步驟1)氣相色譜條件中所述色譜柱為TG-5MS，長度為30m，口徑為0.32mm，膜厚為0.25μm；所述柱箱溫度采用程序升溫，初始溫度50℃，保持2min，以10℃/min速率升溫到200℃，再以30℃/min速率升溫到300℃，保持10min；所述進樣口溫度優選為280℃，進樣方式為不分流進樣，不分流時間1min；柱流速優選為1.0ml/min；所述檢測方法色譜條件中進樣量為1μl。

步驟1)質譜條件中所述選擇離子為m/z：91、92、155；離子源溫度優選為280℃，傳輸線溫度優選為280℃。

進一步地，步驟2)和3)所述溶劑選自丙酮、正己烷或其混合。

進一步地，步驟3)所述對照品線性溶液濃度為20～400ng/ml。

進一步地，步驟3)所述對照品線性溶液濃度選自20、40、50、80、100、160、200、300、400ng/ml。

進一步地，步驟3)所述對照品線性溶液濃度為20、40、80、160、300ng/ml。