[發明專利]一種制備2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的方法

有效

• 申請號: 201610790519.3
• 申請日: 2016-08-31
• 公開（公告）號: CN106397446B
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 李函璞;李健之;劉海;胡旭華;翟志軍;李建勛
• 申請（專利權）人: 上海天慈生物谷生物工程有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;陸鳳

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種制備2?(哌嗪?1?基)?8?氟色胺酮(Ⅰ)的新方法。該方法以5?氨基靛紅酸酐(Ⅱ)和5?氟靛紅(Ⅲ)為原料，通過開關環和胺化簡短兩步合成目標產物(Ⅰ)。該方法具有實驗操作簡單，環境友好，收率高效果好等優點，因此適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體而言，涉及一種用于制備2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的新方法。

背景技術

吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是一種催化色氨酸沿著犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶。該酶已經被證實與腫瘤、阿爾茨海默病、自身免疫疾病等發病機制密切關聯，因此IDO抑制劑的研究具有較好的研究背景。

色胺酮(Tryptanthrine)為吲哚喹唑啉類生物堿，具有廣泛的藥理活性和生物活性。在生物活性方面，色胺酮具有抗菌、抗炎癥、預防癌癥、抗腫瘤、抗瘧和抗寄生蟲等作用，它還是一種新型的芳香化合物受體的拮抗劑。藥理作用方面，色胺酮因其廣泛以及低的細胞毒性，在藥用資源中非常難得，研究與開發新藥具有廣泛的借鑒意義。

根據已經發表的專利CN103570726，該反應是通過氧化5-溴靛紅，環合，取代，脫保護共四個步驟合成目標化合物2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮，具體的合成路線如下：

該反應總體收率較低，并且第三步和第四步是通過柱層析獲得的，并采用重金屬鈀作催化劑，危害環境安全，作為正在研發的新藥進行大規模工藝制備，顯然是行不通的。

因此，需要重新設計新的合成路線，為該化合物提供新的研發思路。

發明內容

本發明的目的是提供一種條件溫和，反應簡單，環境友好，適合大規模生產2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的方法。

本發明的第一方面，提供了一種制備2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的方法，其特征在于，包括步驟：

式中，X＝Br，Cl；

(1)在惰性溶劑中，用式(II)化合物和式(III)化合物反應，得到式(IV)化合物；

(2)在惰性溶劑中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反應，得到式(I)化合物。

在另一優選例中，所述的步驟(1)在堿催化劑存在下進行；優選地，所述的堿催化劑選自下組：三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，嗎啉，或其組合。

在另一優選例中，所述的步驟(1)中，所述的惰性溶劑選自下組：四氫呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六環，乙腈，丙腈，或其組合。

在另一優選例中，所述的步驟(1)的反應溫度為50～120℃，優選70～110℃。

在另一優選例中，所述的步驟(1)中，所述的式(II)化合物和式(III)化合物的摩爾比為1:0.5-2，優選1:0.8-1.2。

在另一優選例中，所述的步驟(1)中，所述的式(III)化合物和堿催化劑的摩爾比為1:0.5-2，優選1:0.8-1.2。

在另一優選例中，所述的步驟(2)中，所述的反應在選自下組的催化劑中進行：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，嗎啉，或其組合；優選碳酸鈉，碳酸鉀，或其組合。