[發明專利]一種合成多奈哌齊的方法

在審

• 申請號: 201610784118.7
• 申請日: 2016-08-29
• 公開（公告）號: CN107778217A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 梁然;徐夢;劉鵬程;李峰
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: C07D211/32
• 分類號: C07D211/32;B01J31/22
• 代理公司: 南京理工大學專利中心32203
• 代理人: 鄒偉紅,朱顯國

技術領域

本發明屬藥物化學技術領域，具體涉及一種合成多奈哌齊的方法。

背景技術

多奈哌齊(donepezil)是一種長效的阿爾茨海默病(AD)的對癥治療藥。AD是一種以記憶減退為主要表現，伴有其他認知功能損害的獲得性智能減退。多奈哌齊是第二代膽堿酯酶(ChE)抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。多奈哌齊可能還有其他機制，包括對肽的處置、神經遞質受體或Ca2+通道的直接作用。多奈哌齊適用于輕、中度阿爾茨海默型癡呆癥。盡管多奈哌齊的合成方法已經發展，在原來的報導中，合成方法使用有毒的化學試劑，多步有機反應，原子經濟性低，污染環境。

發明內容

本發明的目的在于提供一種多奈哌齊(donepezil)的合成方法。

本發明通過下述技術方案實現：合成多奈哌齊(donepezil)(式Ⅰ)

是通過5,6-二甲氧基茚滿酮(式II)

在銥絡合物和堿的參與下與1-芐基-4-哌啶甲醇(III)

發生烷基化反應生成.

其反應通式為

本發明合成多奈哌齊，通過下述具體步驟實現：

在反應容器中，加入5,6-二甲氧基茚滿酮(式II)，1-芐基-4-哌啶甲醇(III)，金屬銥催化劑，回流反應12小時以上，冷卻到室溫,旋干溶劑，然后通過柱分離，得到目標化合物。

本發明所使用是催化劑為金屬銥催化劑催化劑，優選[Ir(dpyx-N,C,N)Cl(i-Cl)]₂,[Ir(dpyx)(ppy)Cl],[Ir(dpyx)(dppy)]₂,[Cp*IrCl₂]₂,[Cp*Ir(6,6-(OH)₂bpy)(H₂O)][OTf]₂,[Cp*Ir(2,2’-bpyO)(H₂O)]

所用的催化劑用量相對于5,6-二甲氧基茚滿酮為1mol％，1-芐基-4-哌啶甲醇量相對于5,6-二甲氧基茚滿酮為1.1equiv.，所使用的堿的摩爾量相對于5,6-二甲氧基茚滿酮摩爾量為0.2equiv.。

同現有技術相比，本發明在合成多奈哌齊通過金屬銥催化劑的催化作用下，通過5,6-二甲氧基茚滿酮(式II)與1-芐基-4-哌啶甲醇量發生反應，直接合成。與已有方法相比，反應展現出二個顯著的優點：1)反應所使用的原料為商品化試劑，醇為環境友好，低毒的化學試劑；2)反應生成水為副產物，無環境污染；3)反應的原子經濟性高。因此，該反應符合綠色化學的要求，具有廣闊的發展前景。

具體實施方式

展示一下實例來說明本發明的某些實施例，且不應解釋為限制本發明的范圍。對本發明公開的內容可以同時從材料，方法和反應條件上進行許多改進，變化和改變。所有這些改進，變化和改變均確定地落入本發明的精神和范圍之內。

實施例1:

將5,6-二甲氧基茚滿酮(284mg,1mmol)、1-芐基-4-哌啶甲醇(284mg,1mmol)、[Ir(dpyx-N,C,N)Cl(i-Cl)]2(10.8mg,0.01mmol,0.5mol％)、碳酸銫(98mg,0.3mmol,0.3equiv.)和叔戊醇(1mL)依次加入到干燥的25mL反應混合物在130℃下反應2小時后，冷卻到室溫。旋轉蒸發除掉溶劑，然后通過柱層析(展開劑：石油醚/乙酸乙酯)得到純凈的目標化合物，產率：85％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.05(br s,1H,NH),7.97(s,1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.15(s,1H,ArH),4.25(t,2H,J＝4.3Hz,CH₂),4.19(t,2H,J＝4.4Hz,CH₂),3.71(m,4H,2xCH₂),3.33(s,6H,2xCH₃)；¹³C{¹H}NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ160.1,153.8,147.8,144.8,143.9,115.7,109.0,106.5,70.2,70.1,68.1,68.1,58.3.