[發明專利]替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物及其藥物組合物

在審

• 申請號: 201610778546.9
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107793451A
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發明（設計）人: 陳慶財;孫敏;賈劍敏;潘迅;蔡開明
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/18;A61P31/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物的新晶型及其制備方法，以及含有所述替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物的藥物組合物。

背景技術

替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，結構式如下)，化學名為9-[(R)-2-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤]，是由美國Gilead Sciences公司研發的一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。2015年在美國上市，用于治療成人HIV感染。該藥物也被用于治療乙肝，目前處于III期臨床。本品口服后迅速轉變成替諾福韋，在細胞激酶的作用下被磷酸化為替諾福韋二磷酸鹽，通過競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合抑制病毒聚合酶和插入到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止，從而抑制HIV和HBV活性。

CN103732594A公開了替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的一種晶體形式，本說明書標為A晶型。CN104558036A公開了替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的一種晶體形式，我們研究發現該晶型為替諾福韋艾拉酚胺游離堿N晶型與其半富馬酸鹽A晶型的混晶。目前尚沒有其他針對替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的晶型和穩定性的相關研究。由于化合物的不同晶型可以在穩定性、物理性質等方面具有差異，直接影響到原料藥和制劑的穩定性與生物利用度，因此開發具有穩定性和適用性的晶型具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種式(I)所示的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的晶型，該晶型具有很好的穩定性，符合藥用要求，并且制備方法簡單，適合工業化生產。

為了實現上述目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供一種如式(I)所示的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物，其特征在于，所述替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物為I晶型，其使用Cu靶輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在約5.28±0.2、6.88±0.2、10.95±0.2、16.19±0.2、19.55±0.2、20.67±0.2、21.27±0.2、26.59±0.2度處有特征峰，其中相對強度最大的峰為26.59±0.2度的特征峰。

進一步地，所述X-射線粉末衍射圖譜在約5.28±0.2、6.88±0.2、8.52±0.2、10.40±0.2、10.95±0.2、11.26±0.2、15.85±0.2、16.19±0.2、17.56±0.2、17.76±0.2、18.27±0.2、18.70±0.2、19.55±0.2、20.67±0.2、21.27±0.2、21.95±0.2、22.41±0.2、26.59±0.2度處有特征峰。

更進一步地，所述替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的I晶型具有基本如圖10所示的XRD圖。其中所述2θ角允許有±0.2度的誤差。

所述替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的I晶型具有基本如圖11所示的DSC圖。

所述替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的I晶型具有基本如圖12所示的TGA圖。

本發明還提供一種如式(I)所示的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的I晶型的方法，包括將替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽溶于甲醇，加入異丙醚，濃縮至干或冷卻析晶，即得。

所述方法中，替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽與甲醇的比例為1g：5～40ml。甲醇與異丙醚的體積比為1：0.5～5。優選地，替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽與甲醇的比例為1g：10～30ml。甲醇與異丙醚的體積比為1：1～3。濃縮可以是旋轉蒸發。濃縮可以在30℃進行。

本發明還提供一種如式(I)所示的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物的C晶型，其使用Cu靶輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。

本發明還提供一種如式(I)所示的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物的E晶型，其使用Cu靶輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。

本發明還提供一種如式(I)所示的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物的H晶型，其使用Cu靶輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示。

本發明還提供一種如式(I)所示的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物的K晶型，其使用Cu靶輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖14所示。

本發明還提供一種如式(I)所示的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽化合物的L晶型，其使用Cu靶輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖17所示。