[發明專利]一種貝曲西班中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201610776957.4
• 申請日: 2016-08-31
• 公開（公告）號: CN107778224B
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 張貴民;白文欽;孫德鑫
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種制備貝曲西班中間體的方法，以5?甲氧基?2?硝基苯甲酸和2?氨基?5?氯吡啶為起始原料制得N?(5?氯?2?吡啶基)?5?甲氧基?2?硝基苯甲酰胺，該方法中選用EDC和NHS聯合應用對5?甲氧基?2?硝基苯甲酸進行活化，在與2?氨基?5?氯吡啶反應得中間體；該制備方法棄用三氯氧磷、草酰氯和吡啶等對人體和環境的危害比較大試劑。反應條件、產品質量、產品的成本等方面都取得了改進效果，特別是操作簡單，污染小，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及一種貝曲西班中間體的制備方法。

背景技術

馬來酸貝曲西班(CAS:936539-80-9)，化學名：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-(甲氧基甲脒基)苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺(2Z)-馬來酸(1：1)，結構式為(Ⅰ)：

貝曲西班是一種新型選擇性可口服的Xa因子抑制劑，由美國博爾托拉(PortolaPharmaceuticals)公司開發的一種新型抗凝藥物，能快速吸收，3～4小時達血藥濃度峰值，在抗凝治療中有著廣闊的應用前景。

其中，貝曲西班一重要中間體N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再合成貝曲西班過程中起到重要作用，并且在多篇文獻中有所報道。

專利文獻CN1391555A最早公開了如下制備方法：

如上所示，該工藝是以2-氨基-5-氯吡啶(VII)和5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(VI)為原料在三氯氧磷和吡啶條件下經酰胺化反應得到化合物V；使用三氯氧磷和吡啶二者對人的身體和環境危害極大。

趙華，等，貝曲西班的合成工藝，中國新藥雜志2014年第23卷第24期:2902-2904報道了如下合成路線：

如上所示，以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯吡啶為起始原料制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(化合物3)，在該步反應中，使用了草酰氯，但是草酰氯不僅對空氣敏感，遇到潮氣會發生分解放出氯化氫，具有高毒性和腐蝕性，更不利于工業化生產。該文也試圖選用多種縮合劑進行反應，但是，經試驗結果都不理想。

在工業化生產中發現，無論使用三氯氧磷還是使用草酰氯，對人體和環境的危害比較大。操作要求較嚴格，工業化生產不易控制，縮合率低，雜質大。特別是對設備腐蝕性大，生產成本高等問題。尋求新的縮合劑來制備中間體N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，是工業化生產中急需解決的問題。

發明內容

為了克服現有技術的缺陷，本發明目的在于公開一種貝曲西班中間體的制備方法。

本發明人員，在制備中間體N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺時，選用三氯氧磷或草酰氯對5-甲氧基-2-硝基苯甲酸進行活化羧基成酰氯，再與2-氨基-5-氯吡啶反應，操作較嚴格，對個人和環境危害大；于是，又尋找新的縮合劑進行反應。初步試驗了CDI、EDC、HATU、HBTU、DM等，效果不理想，產物較少，雜質較多。本發明通過選用EDC和NHS聯合應用對5-甲氧基-2-硝基苯甲酸進行活化，再與2-氨基-5-氯吡啶進行酰胺化反應，取得了很好的效果。本發明人員并進一步對各物料的用量進行了研究。

具體而言，本發明是通過如下技術方案實現的：