[發(fā)明專利]一種馬來酸貝曲西班的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610776925.4
• 申請日: 2016-08-31
• 公開（公告）號: CN107778223B
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發(fā)明（設計）人: 張貴民;白文欽;孫德鑫
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07C51/41;C07C57/145
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種馬來酸貝曲西班的制備方法，涉及對氰基苯甲酸和2?氨基?N?(5?氯?2?吡啶基)?5?甲氧基苯甲酰胺發(fā)生偶聯(lián)反應，在偶聯(lián)過程中選用了新的偶聯(lián)催化劑，EDC和NHS聯(lián)合應用，偶聯(lián)產(chǎn)物在酸性條件下與醇發(fā)生反應生成pinner鹽，此過程中用乙酰氯和醇類反應，提供反應需要的氯化氫。棄用直接通氯化氫氣體的方式，減少了氣體制備和對設備的腐蝕。整個反應過程反應條件溫和，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及一種馬來酸貝曲西班的制備方法。

背景技術

馬來酸貝曲西班(CAS:936539-80-9)，化學名：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-(甲氧基甲脒基)苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺(2Z)-馬來酸(1：1)，結構式為(Ⅰ)：

貝曲西班是一種新型選擇性可口服的Xa因子抑制劑，由美國博爾托拉(PortolaPharmaceuticals)公司開發(fā)的一種新型抗凝藥物，能快速吸收，3～4小時達血藥濃度峰值，在抗凝治療中有著廣闊的應用前景。

專利文獻CN1391555A最早公開了如下制備方法：

如上所示，該工藝是以2-氨基-5-氯吡啶(VII)和5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(VI)為原料在三氯氧磷和吡啶條件下經(jīng)酰胺化反應得到化合物V；化合物V經(jīng)二氯化錫還原得到化合物IV；化合物IV與對氰基苯甲酰氯(III)發(fā)生酰胺化反應得到化合物II；其后，化合物II先在高濃度的氯化氫甲醇溶液中反應，然后脫去反應體系中的氯化氫，再與二甲胺反應，最后經(jīng)柱層析分離純化得到貝曲西班I。使用對氰基苯甲酰氯為原料，它價格較高且不易得；該制備工藝最后一步需使用和處理大量的高腐蝕性的氯化氫氣體，對設備防腐要求高，且“三廢”處理負擔較重；另外，最后的柱層析分離純化也不利于工業(yè)化的實施。

趙華，等，貝曲西班的合成工藝，中國新藥雜志2014年第23卷第24期:2902-2904報道了如下合成路線：

如上所示,以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯吡啶為起始原料制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，依次經(jīng)過硝基還原，再在CDI的作用下與對氰基苯甲酸進行酰化，加成反應制得亞氨酸酯，再與二甲胺進行取代反應得到貝曲西班鹽酸鹽，堿解后成鹽得到貝曲西班馬來酸鹽。在與對氰基苯甲酸酰化反應是用了CDI做縮合劑；且最后反應中也運用了高腐蝕性的氯化氫氣體。

在工業(yè)化生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，對氰基苯甲酰氯不容易得到，且價格較貴；運用對氰基苯甲酸為原料用CDI做縮合劑時，縮合劑CDI易水解，操作要求較嚴格，工業(yè)化生產(chǎn)不易控制，縮合率低，雜質大。特別是運用氯化氫氣體進行反應時，對設備腐蝕性大，生產(chǎn)成本高等問題。尋求新的縮合劑和氯化氫氣體的替代試劑，是工業(yè)化生產(chǎn)中急需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明目的在于公開一種馬來酸貝曲西班的制備方法，涉及對氰基苯甲酸和2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺發(fā)生偶聯(lián)反應，在偶聯(lián)過程中選用了新的偶聯(lián)催化劑，使反應條件溫和，收率高，雜質少。偶聯(lián)產(chǎn)物在酸性條件下與醇發(fā)生反應生成pinner鹽，此過程中用乙酰氯和醇類反應，提供反應需要的氯化氫。棄用直接通氯化氫氣體的方式，減少了氣體制備和對設備的腐蝕。生成的pinner鹽和二甲胺反應生成貝曲西班鹽酸鹽，堿性條件下得到貝曲西班游離堿，再與順丁烯二酸發(fā)生成鹽反應生成馬來酸貝曲西班。整個反應過程反應條件溫和，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體而言，本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的：