[發明專利]一種馬來酸貝曲西班的制備方法

有效

• 申請號: 201610776925.4
• 申請日: 2016-08-31
• 公開（公告）號: CN107778223B
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: 張貴民;白文欽;孫德鑫
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07C51/41;C07C57/145
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種馬來酸貝曲西班的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：

步驟1，于反應溶劑中，在一定反應溫度下，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺（EDC）或其鹽酸鹽（EDC·HCl）與N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的聯合作用下對氰基苯甲酸進行活化，再與2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺反應，TLC檢測反應完畢，蒸除溶劑，向反應瓶中加入一定量乙醇降溫析晶，過濾，得淡黃色固體，即中間體Ⅰ；

步驟2，無水條件下，低溫-10℃～10℃下，甲醇或乙醇溶劑中，緩慢滴加乙酰氯；控制反應溫度，依次加入中間體Ⅰ和一定量的Lewis酸催化反應，保溫一定時間，升溫到一定溫度下反應，TLC檢測反應完畢，濃縮至干；再與一定量的二甲胺的四氫呋喃溶液反應，然后在堿的作用下反應生成中間體Ⅱ；所述的Lewis酸選自氯化鋁、氯化鋅、氯化錫、氯化鈦、氯化鈷、氯化鎳中的一種或幾種；

步驟3，在反應溶劑中，于40℃～55℃下中間體Ⅱ和順丁烯二酸反應生成馬來酸貝曲西班。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1中反應溫度為-10℃～50℃。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一種或兩種。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1所用2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺：對氰基苯甲酸：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺（EDC）或其鹽酸鹽（EDC·HCl）：N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的摩爾比為：1:1.0～1.3:1.0～2.0:1.0～1.4。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2中所述的反應溫度10℃～30℃。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2中中間體I：乙酰氯：甲醇或乙醇的摩爾比為1：57～88：58～89。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2中所述中間體I：Lewis酸：二甲胺的摩爾比為：1:0.2～0.6:15～30。

8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，步驟2中所述的Lewis酸為氯化鋅。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3中反應溶劑為甲醇、乙醇、水中的單一或混合溶劑。