[發明專利]HMGB3基因的用途及其相關藥物

在審

• 申請號: 201610771937.8
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107779452A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 譚暢;陳琳;王慶亮;楊敏;徐述;曹躍瓊
• 申請（專利權）人: 上海吉凱基因化學技術有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;C12N15/867;C12N7/01;A61K48/00;A61K31/713;A61P35/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙)31219
• 代理人: 李艷,許亦琳

技術領域

本發明涉及生物技術領域，更具體地涉及HMGB3基因的用途及其相關藥物。

背景技術

RNA干擾(RNA interference,RNAi)即用核苷酸組成的短的雙鏈RNA(dsRNA)進行轉錄后基因沉默。它可高效、特異地阻斷體內特定基因的表達，導致其降解，從而引起生物體內特異基因的沉默，使細胞表現出某種基因表型的缺失，是近年來新興的一種常用的研究基因功能、尋找疾病治療方法的實驗室技術。研究表明，長度為21-23nt的雙鏈RNA能夠在轉錄和轉錄后水平特異性的引起RNAi(Tuschl T,Zamore PD,Sharp PA,Bartel DP.RNAi:double-stranded RNA directs the ATP-dependent cleavage of mRNA at 21to 23nucleotide intervals.Cell 2000；101:25-33.)。腫瘤患者雖經化療、放療和綜合治療，但五年生存率仍很低，如能對腫瘤發病和進展有關的基因進行干預，將能為腫瘤的治療開辟新途徑。近年來，RNAi已成為腫瘤的基因治療的有效策略。利用RNAi技術可以抑制原癌基因、突變的抑癌基因、細胞周期相關基因、抗凋亡相關基因等的表達來抑制腫瘤進程(Uprichard,Susan L.The therapeutic potential of RNA interference.FEBS Letters 2005；579:5996-6007.)。

高遷移率族蛋白3(highmobility group-box 3,HMGB3)屬于高遷移率族蛋白家族,在DNA復制、轉錄等方面起重要作用。

然而HMGB3在乳腺癌中的作用少見報道。

發明內容

本發明的目的在于公開與人HMGB3基因相關的治療方法及藥物，以RNA干擾(RNAi)為手段研究HMGB3基因在腫瘤細胞的存活和凋亡過程中的作用。

本發明第一方面，以RNA干擾為手段，研究了HMGB3基因在腫瘤發生和發展中的作用，公開了一種抑制或降低腫瘤細胞生長、增殖、分化和/或存活的方法，該方法包括：向腫瘤細胞施用一種能夠特異性抑制HMGB3基因的轉錄或翻譯，或能夠特異性抑制HMGB3蛋白的表達或活性的分子，以此來抑制腫瘤細胞的生長、增殖、分化和/或存活。

所述腫瘤細胞選自其生長與HMGB3蛋白的表達或活性相關的腫瘤細胞。較優的，所述腫瘤細胞選自乳腺癌。

所述抑制或降低腫瘤細胞生長、增殖、分化和/或存活的方法中，所述分子的施用量為足夠降低HMGB3基因的轉錄或翻譯，或者足夠降低HMGB3蛋白的表達或活性的劑量。進一步的，所述HMGB3基因的表達至少被降低50％、80％、90％、95％或99％。

所述分子可選自但不限于：核酸分子、碳水化合物、脂類、小分子化學藥、抗體藥、多肽、蛋白或干擾慢病毒。

所述核酸包括但不限于：反義寡核苷酸、雙鏈RNA(dsRNA)、核酶、核糖核酸內切酶III制備的小干擾RNA(esiRNA)或者短發夾RNA(shRNA)。

所述雙鏈RNA、核酶、esiRNA或者shRNA含有HMGB3基因的啟動子序列或HMGB3基因的信息序列。

進一步的，所述雙鏈RNA為小干擾RNA(siRNA)。所述小干擾RNA包含第一鏈和第二鏈，所述第一鏈和所述第二鏈互補共同形成RNA二聚體，并且所述第一鏈的序列與HMGB3基因中15-27個連續的核苷酸序列基本相同。所述小分子干擾RNA能特異性結合靶序列所編碼的mRNA片段，并特異性沉默人HMGB3基因的表達。

進一步的，所述小干擾RNA的第一鏈序列與HMGB3基因中的靶序列基本相同。較優的，所述HMGB3基因中的靶序列含有SEQ ID NO:1所示序列。

所述HMGB3基因中的靶序列即為所述小分子干擾RNA特異性沉默HMGB3基因表達時，與所述的小分子干擾RNA互補結合的mRNA片段所對應的HMGB3基因中的片段。

較佳的，所述HMGB3基因來源于人。

本發明第一方面還公開了一種分離的人HMGB3基因在制備或篩選腫瘤治療藥物中的用途。

進一步的，所述腫瘤選自乳腺癌。