[發(fā)明專利]一種曲安奈德的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610768050.3
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107793466A
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宋德成
• 申請（專利權(quán)）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P11/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及一種腎上腺皮質(zhì)激素類哮喘治療藥物曲安奈德的制備方法。

背景技術(shù)

曲安奈德(Triamcinolone acetonide)，化學名：9-氟-11b，21-二羥基-16a，17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧)]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(16a(R)，17-(Butylidenebis(oxy))-11b，21-dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione)，CSA登記號：76-25-5，是一種中效糖皮質(zhì)激素，作用與曲安西龍相似，具有抗炎、抗瘙癢和收縮血管等作用，水鈉潴留作用微弱，其中抗炎作用較強而持久，效力比可的松大20～30倍。對皮炎和其他皮膚病，可經(jīng)皮膚涂擦、封閉敷裹療法，而由皮膚吸收，局部使用時的耐受性極佳。

目前，曲安奈德的生產(chǎn)工藝主要以醋酸四烯化合物為原料，經(jīng)氧化、縮合、環(huán)氧化、氟化反應(yīng)，最后再經(jīng)水解獲得目標產(chǎn)物。但是，醋酸四烯化合物價格昂貴，以其為原料，增加了生產(chǎn)成本。并且，在反應(yīng)過程中，醋酸酯往往會發(fā)生部分分解，導(dǎo)致收率的降低，副產(chǎn)業(yè)也增多。總之，現(xiàn)有技術(shù)中曲安奈德的生產(chǎn)成本居高不下。

為解決上述技術(shù)問題，本申請?zhí)峁┮环N新的制備曲安奈德的方法，其采用更加廉價易得的反應(yīng)原料，經(jīng)多個合成步驟，獲得了一種總產(chǎn)率相對更高的曲安奈德制備方法。并且，所述方法操作簡單，生產(chǎn)成本更低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)中，工業(yè)化工藝生產(chǎn)過程中生產(chǎn)成本高、收率偏低、副產(chǎn)物較多、原材料價格昂貴且不易得的缺點。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案包含以下步驟：

步驟1)，在-5～5℃溫度下，甲醇為溶劑，于反應(yīng)瓶中加入化合物I，堿金屬氫氧化物，攪拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室溫反應(yīng)6～8小時，加入碘甲烷繼續(xù)反應(yīng)，即得式II化合物；

進一步的，反應(yīng)瓶置于冰水浴中控制低溫；堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉；高碘化合物選自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶堿金屬氫氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩爾比為1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光條件下繼續(xù)反應(yīng)；

步驟2)，式II化合物在酸性催化劑溶液中，與過量高錳酸鉀進行氧化反應(yīng)，得到式III化合物；

進一步的，所述酸選自甲酸、乙酸，溶劑為丙酮；TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢，亞硫酸鈉處理過量高錳酸鉀；

步驟3)，室溫下，式III化合物在有機溶劑中與酸反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)，制備獲得式IV化合物；

進一步的，有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃；酸選自硫酸、對甲苯磺酸、醋酸，式III化合物∶酸摩爾比為1∶2～5；

步驟4)，冰水浴條件下，將式IV化合物溶于丙酮中，以酸作為催化劑，控制反應(yīng)溫度在-5～5℃，TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有機層，減壓除去有機溶劑，硅膠柱層析，得化合物V；

進一步的，所述酸選自鹽酸、硫酸、高氯酸、對甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量為式IV化合物摩爾量的4～10倍；

步驟5)，在有機溶劑中，控制溫度在-5～5℃，加入式V化合物，二溴海因或NBS在與高氯酸作用下反應(yīng)，TLC監(jiān)測，待反應(yīng)結(jié)束，以亞硫酸氫鈉中和，碳酸鉀溶液處理，過濾，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得環(huán)氧化合物VI；

進一步的，所述有機溶劑為丙酮，式V化合物∶二溴海因/NBS∶高氯酸摩爾比為1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6；

步驟6)，低溫條件下，將氟化氫水溶液加入到環(huán)氧化合物VI有機溶液中，即得產(chǎn)物曲安奈德；

進一步的，所述低溫是-50～-30℃，將至20％氟化氫水溶液緩慢滴加至式VI化合物的有機溶液中，反應(yīng)結(jié)束，加入適量冰水，碳酸氫鈉中和至中性，氯仿萃取，減壓除去溶劑，硅膠柱層析，得目標產(chǎn)物VII，即曲安奈德；

其中，有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)。

具體的，本申請所述制備方法包括以下步驟：