[發(fā)明專利]一種曲安奈德的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610768050.3
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107793466A
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發(fā)明（設計）人: 宋德成
• 申請（專利權）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P11/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種曲安奈德的合成方法，其特征在于，包括以下合成路線：

2.根據(jù)權利要求1所述曲安奈德的制備方法，其特征在于：

步驟1)，在-5～5℃溫度下，甲醇為溶劑，于反應瓶中加入化合物I，堿金屬氫氧化物，攪拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室溫反應6～8小時，加入碘甲烷繼續(xù)反應，即得式II化合物；

步驟2)，式II化合物在酸性催化劑溶液中，與過量高錳酸鉀進行氧化反應，得到式III化合物；

步驟3)，室溫下，式III化合物在有機溶劑中與酸反應，TLC監(jiān)測反應，制備獲得式IV化合物；

步驟4)，冰水浴條件下，將式IV化合物溶于丙酮中，以酸作為催化劑，控制反應溫度在-5～5℃，TLC監(jiān)測反應，待反應結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有機層，減壓除去有機溶劑，硅膠柱層析，得化合物V；

步驟5)，在有機溶劑中，控制溫度在-5～5℃，加入式V化合物，二溴海因或NBS在高氯酸作用下反應，TLC監(jiān)測，待反應結(jié)束，以亞硫酸氫鈉中和，碳酸鉀溶液處理，過濾，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得環(huán)氧化合物VI；

步驟6)，低溫條件下，將氟化氫水溶液加入到環(huán)氧化合物VI的有機溶液中，即得產(chǎn)物曲安奈德。

3.根據(jù)權利要求2所述曲安奈德的制備方法，其特征在于：步驟1)中，反應瓶置于冰水浴中控制低溫；堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉；高碘化合物選自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶堿金屬氫氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩爾比為1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光條件下繼續(xù)反應。

4.根據(jù)權利要求2所述曲安奈德的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述酸選自甲酸、乙酸，溶劑為丙酮；TLC監(jiān)測反應進程，待反應完畢，亞硫酸鈉處理過量高錳酸鉀。

5.根據(jù)權利要求2所述曲安奈德的制備方法，其特征在于：步驟3)中，有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃；酸選自硫酸、對甲苯磺酸、醋酸，式III化合物∶酸摩爾比為1∶2～5。

6.根據(jù)權利要求2所述曲安奈德的制備方法，其特征在于：步驟4)中，所述酸選自鹽酸、硫酸、高氯酸、對甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量為式IV化合物摩爾量的4～10倍。

7.根據(jù)權利要求2所述曲安奈德的制備方法，其特征在于：步驟5)中，所述有機溶劑為丙酮，式V化合物∶二溴海因/NBS∶高氯酸摩爾比為1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6。

8.根據(jù)權利要求2所述曲安奈德的制備方法，其特征在于：步驟6)中，所述低溫是-50～-30℃，將20％氟化氫水溶液緩慢滴加至式VI化合物的有機溶液中，反應結(jié)束，加入適量冰水，碳酸氫鈉中和至中性，氯仿萃取，減壓除去溶劑，硅膠柱層析得目標產(chǎn)物VII，即曲安奈德；

其中，有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)。

9.根據(jù)權利要求1所述曲安奈德的制備方法，其特征在于包含以下步驟：

步驟1)，在-5～5℃溫度下，甲醇為溶劑，反應瓶置于冰水浴中控制低溫，于反應瓶中加入1當量化合物I，5～8當量堿金屬氫氧化物，攪拌10～30min，避光條件下，一次性加入1.2～2當量高碘化合物，自然升至室溫反應6-8小時，TLC監(jiān)測反應進程，加入6～10當量碘甲烷，待反應結(jié)束后，減壓除去溶劑，以乙酸乙酯和水進行萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，即得式II化合物；

其中，堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉；高碘化合物選自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；

步驟2)，丙酮作為溶劑，加入1當量式II化合物，降溫至-5～5℃，加入4當量酸性催化劑與1.5～2當量高錳酸鉀進行氧化反應，TLC監(jiān)測反應進程，待反應完畢，亞硫酸鈉處理過量高錳酸鉀，過濾，丙酮洗滌，活性炭脫色，過濾，減壓除去溶劑，純水重結(jié)晶，得到式III化合物；

其中，所述酸選自甲酸、乙酸；

步驟3)，室溫下，在有機溶劑中，加入1當量式III化合物，2～5當量酸反應，TLC監(jiān)測反應，待反應結(jié)束，減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，獲得式IV化合物；

其中，有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃；酸選自硫酸、對甲苯磺酸、醋酸；

步驟4)，冰水浴條件下，將1當量式IV化合物溶于丙酮中，以4～10當量酸作為催化劑，控制反應溫度在-5～5℃，TLC監(jiān)測反應，待反應結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，氯仿萃取，飽和食鹽水洗，保留有機層，減壓除去有機溶劑，硅膠柱層析，得化合物V；

所述酸選自鹽酸、硫酸、高氯酸、對甲苯磺酸、磺酸；

步驟5)，在丙酮中，控制溫度在-5～5℃，加入1當量式V化合物，0.5～1當量二溴海因或1～2當量NBS在0.2～0.6當量高氯酸作用下反應，TLC監(jiān)測，待反應結(jié)束，以亞硫酸氫鈉中和，碳酸鉀溶液處理，過濾，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得環(huán)氧化合物VI；

步驟6)，-50～-30℃條件下，將20％氟化氫水溶液緩慢滴加至環(huán)氧化合物VI的有機溶液中，反應結(jié)束，加入適量冰水，碳酸氫鈉中和至中性，氯仿萃取，減壓除去溶劑，硅膠柱層析，得目標產(chǎn)物VII，即曲安奈德；

其中，有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)；氟化氫的摩爾量相當于環(huán)氧化合物VI的2～4倍。