[發明專利]一種環索奈德的制備方法

在審

• 申請號: 201610768049.0
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107778343A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 宋德成
• 申請（專利權）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本申請涉及一種糖皮質激素類哮喘治療藥物環索奈德的制備方法。

背景技術

環索奈德是一種新型的吸入式糖皮質激素類哮喘治療藥，屬于腎上腺皮質激素類藥。環索奈德由德國制藥商Altana制藥公司研發成功，該藥于2004年12月15日在澳大利亞獲得首次批準，2005年1月在英國首次上市，目前已在德國、愛爾蘭上市，用于治療成人所有嚴重等級的持續性哮喘。在對嚴重、持續哮喘患者的III期臨床研究中，環索奈德具有新的釋放和分布特性，可減少局部和全身不良反應，并且可維持較高的抗哮喘活性，從而顯著降低患者對口服皮質類固醇(OCS)的需要，達到維持或改善哮喘控制的效果。因此，它是一種適當的OCS節省療法。

環索奈德(ciclesonide)，化學名：16α，17α-22R-環己基亞甲基-11β，21-二羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯((R)-11b，16a，17，21-Tetrahydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione cyclic 16，17-acetal with cyclohexanecarboxaldehyde 21-isobutyrate)，CSA登記號：126544-47-6。

現有技術中，環索奈德主要是通過16α-羥基潑尼松龍(US3928326)為原料進行合成，而此反應原料價格相對昂貴，且16α-羥基潑尼松龍由于21位存在羥基，在縮醛化過程中會產生雜質且不易分離。中國專利(CN102477064A)將21位碘化后直接進行酯的置換反應，看似縮短反應步驟，但碘化物見光易分解，造成總反應產率的降低。

為解決上述技術問題，本申請提供一種新的制備環索奈德的方法，其采用更加廉價易得的反應原料，經多個合成步驟，獲得了一種總產率相對更高的環索奈德制備方法。并且，所述方法操作簡單，生產成本更低，更適合工業化生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是針對現有技術中，環索奈德反應原料價格相對昂貴，且產率低，雜質不易分離等問題。

為了解決上述技術問題，本發明提供的技術方案為：

步驟1)，在-5～5℃溫度下，甲醇為溶劑，于反應瓶中加入化合物I，堿金屬氫氧化物，攪拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室溫反應6～8小時，加入碘甲烷繼續反應，即得式II化合物；

進一步的，反應瓶置于冰水浴中控制低溫；堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉；高碘化合物選自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶堿金屬氫氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩爾比為1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光條件下繼續反應；

步驟2)，式II化合物在酸性催化劑溶液中，與過量高錳酸鉀進行氧化反應，得到式III化合物；

進一步的，所述酸選自甲酸、乙酸，溶劑為丙酮；TLC監測反應進程，待反應完畢，亞硫酸鈉處理過量高錳酸鉀；

步驟3)，式III化合物在醚類溶劑中，高氯酸存在條件下，與NBS反應，TLC監測反應，得到式IV化合物；

進一步的，所述醚類溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環；式III化合物∶高氯酸∶NBS摩爾比為1∶1.2～1.5∶1～2；反應在冰水浴控溫下進行，溫度控制在-10～0℃；

步驟4)，在有機溶劑中，加入式IV化合物，30～50℃條件下，以蘭尼鎳催化脫溴，TLC監測反應，得到式V化合物；其中，有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；蘭尼鎳用量是式IV化合物重量的10～15％倍；

步驟5)，室溫下，式V化合物在有機溶劑中與酸反應，TLC監測反應，制備獲得式VI化合物；其中，有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃；酸選自硫酸、對甲苯磺酸、醋酸，式V化合物∶酸摩爾比為1∶2～5；

步驟6)，冰水浴條件下，將式VI化合物溶于有機溶劑中，以高氯酸作為催化劑，同時加入環己基甲醛和焦亞硫酸鈉，控制反應溫度在-5～5℃，TLC監測反應，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，分液，水洗，保留有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，有機相加入有機堿，冰水浴條件下降溫至-5～5℃，加入異丁酰氯，反應結束后，飽和氯化銨溶液洗滌，水洗至中性，減壓除去有機溶劑，所得固體以甲醇重結晶，得化合物VII，即環索奈德；