[發明專利]一種環索奈德的制備方法

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• 申請號: 201610768049.0
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107778343A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 宋德成
• 申請（專利權）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種環索奈德的合成方法，其特征在于，包括以下合成路線：

2.根據權利要求1所述環索奈德的制備方法，其特征在于：

步驟1)，在～5～5℃溫度下，甲醇為溶劑，于反應瓶中加入化合物I，堿金屬氫氧化物，攪拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室溫反應6～8小時，加入碘甲烷繼續反應，即得式II化合物；

步驟2)，式II化合物在酸性催化劑溶液中，與過量高錳酸鉀進行氧化反應，得到式III化合物；

步驟3)，式III化合物在醚類溶劑中，高氯酸存在條件下，與NBS反應，TLC監測反應，得到式IV化合物；

步驟4)，在有機溶劑中，加入式IV化合物，30～50℃條件下，以蘭尼鎳催化脫溴，TLC監測反應，得到式V化合物；

步驟5)，室溫下，式V化合物在有機溶劑中與酸反應，TLC監測反應，制備獲得式VI化合物；

步驟6)，冰水浴條件下，將式VI化合物溶于有機溶劑中，以高氯酸作為催化劑，同時加入環己基甲醛和焦亞硫酸鈉，控制反應溫度在-5～5℃，TLC監測反應，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，分液，水洗，保留有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，有機相加入有機堿，冰水浴條件下降溫至-5～5℃，加入異丁酰氯，反應結束后，飽和氯化銨溶液洗滌，水洗至中性，減壓除去有機溶劑，所得固體以甲醇重結晶，得化合物VII，即環索奈德。

3.根據權利要求2所述環索奈德的制備方法，其特征在于：步驟1)中，反應瓶置于冰水浴中控制低溫；堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉；高碘化合物選自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶堿金屬氫氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩爾比為1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光條件下繼續反應。

4.根據權利要求2所述環索奈德的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述酸選自甲酸、乙酸，溶劑為丙酮；TLC監測反應進程，待反應完畢，亞硫酸鈉處理過量高錳酸鉀。

5.根據權利要求2所述環索奈德的制備方法，其特征在于：步驟3)中，所述醚類溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環；式III化合物∶高氯酸∶NBS摩爾比為1∶1.2～1.5∶1～2；反應在冰水浴控溫下進行，溫度控制在-10～0℃。

6.根據權利要求2所述環索奈德的制備方法，其特征在于：步驟4)中，有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；蘭尼鎳用量是式IV化合物重量的10～15％倍。

7.根據權利要求2所述環索奈德的制備方法，其特征在于：步驟5)中，有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃；酸選自硫酸、對甲苯磺酸、醋酸，式V化合物∶酸摩爾比為1∶2～5。

8.根據權利要求2所述環索奈德的制備方法，其特征在于：步驟6)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿，有機堿選自三乙胺、吡啶，高氯酸為70％高氯酸溶液，用量相當于約10摩爾量的式VI化合物；式VI化合物∶環己基甲醛∶焦亞硫酸鈉∶有機堿∶異丁酰氯摩爾比為1∶1.1～2∶1.1～2∶1.5～2∶1.5～2。

9.根據權利要求1所述環索奈德的制備方法，其特征在于包含以下步驟：

步驟1)，在-5～5℃溫度下，甲醇為溶劑，反應瓶置于冰水浴中控制低溫，于反應瓶中加入1當量化合物I，5～8當量堿金屬氫氧化物，攪拌10～30min，避光條件下，一次性加入1.2～2當量高碘化合物，自然升至室溫反應6～8小時，TLC監測反應進程，加入6～10當量碘甲烷，待反應結束后，減壓除去溶劑，以乙酸乙酯和水進行萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，即得式II化合物；

其中，堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉；高碘化合物選自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；

步驟2)，丙酮作為溶劑，加入1當量式II化合物，降溫至-5～5℃，加入4當量酸性催化劑與1.5～2當量高錳酸鉀進行氧化反應，TLC監測反應進程，待反應完畢，亞硫酸鈉處理過量高錳酸鉀，過濾，丙酮洗滌，活性炭脫色，過濾，減壓除去溶劑，純水重結晶，得到式III化合物；

其中，所述酸選自甲酸、乙酸；

步驟3)，反應在冰水浴控溫下進行，溫度控制在-10～0℃，1當量式III化合物在醚類溶劑中，1.5～2當量高氯酸存在條件下，與1～2當量NBS反應，TLC監測反應，亞硫酸鈉處理過量高氯酸，分液，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，甲醇與氯仿混合溶劑重結晶，得到式IV化合物；

所述醚類溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環；

步驟4)，在有機溶劑中，加入1重量份的式IV化合物，30～50℃條件下，加入10～15％重量份的蘭尼鎳催化脫溴，TLC監測反應，待反應結束，用硅藻土過濾，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到式V化合物；其中，有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；

步驟5)，室溫下，在有機溶劑中，加入1當量式V化合物，2～5當量酸反應，TLC監測反應，待反應結束，減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，獲得式VI化合物；其中，有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃；酸選自硫酸、對甲苯磺酸、醋酸；

步驟6)，冰水浴條件下，將1當量式VI化合物溶于有機溶劑中，加入濃度為70％的高氯酸約10當量作為催化劑，同時加入1.1～2當量的環己基甲醛和焦亞硫酸鈉，控制反應溫度在-5～5℃，TLC監測反應，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉中和，分液，水洗，保留有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，有機相加入1.5～2當量有機堿，冰水浴條件下降溫至-5～5℃，加入1.5～2當量異丁酰氯，TLC監測反應，反應結束后，飽和氯化銨溶液洗滌，水洗至中性，減壓除去有機溶劑，所得固體以甲醇重結晶，得化合物VII，即環索奈德；

所述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿，有機堿選自三乙胺、吡啶；式VI化合物∶環己基甲醛∶焦亞硫酸鈉∶有機堿∶異丁酰氯摩爾比為1∶1.1～2∶1.1～2∶1.5～2∶1.5～2。