[發(fā)明專利]一種抗感染藥物頭孢布烯晶型化合物及其組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610765694.7
• 申請(qǐng)日: 2016-08-30
• 公開（公告）號(hào): CN106397454B
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李俊廣;徐之存;李華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/22
• 分類號(hào): C07D501/22;A61K31/546;A61P31/04;A61K9/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種抗感染藥物頭孢布烯新晶型化合物及其組合物。所述的頭孢布烯晶型化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，該晶型化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。該晶型化合物純度高，聚合物含量低，穩(wěn)定性好，且不易吸濕、流動(dòng)性好，大大提高了其溶解性。利用該晶型化合物制成的干混懸劑流動(dòng)性好、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種抗感染藥物頭孢布烯晶型化合物及其組合物。

背景技術(shù)

頭孢布烯(Ceftibuten)是由日本鹽野義公司研制的第三代口服廣譜頭孢菌素，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌及部分陽(yáng)性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用,對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,且具有抗生素后效應(yīng)；具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、生物利用度高等特點(diǎn)，用于治療由敏感菌株引起的各種感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、沁尿系統(tǒng)感染、腸炎和胃腸炎等。

頭孢布烯的化學(xué)名稱為(+)-(6R,7R)-7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺]-8-氧-5-硫-1-氮雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二水物，結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示：

β-內(nèi)酰胺抗生素，如青霉素類藥物和頭孢菌素類藥物，由于母核的穩(wěn)定性較差，容易發(fā)生重排、分解和聚合反應(yīng)，所形成的聚合物產(chǎn)物與過敏性休克有密切的關(guān)系。青霉素中聚合物雜質(zhì)平均在21.44μg/g時(shí)，過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.2％；聚合物雜質(zhì)平均在51.24μg/g時(shí)，過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.43％；聚合物雜質(zhì)平均為76.7μg/g時(shí)，過敏率為0.74％。頭孢菌素過敏反應(yīng)雖不及青霉素如此嚴(yán)重，但聚合物高時(shí)，同樣會(huì)引起人體過敏反應(yīng)。

頭孢布烯遇光、熱、水、氧化等不穩(wěn)定，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物，特別是遭受高溫的情況下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，生成頭孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強(qiáng)，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，過期的頭孢布烯抗生素，由于存放時(shí)間過長(zhǎng)，也常常使藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。還有，在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，所得到的頭孢布烯二水合物，頭孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特別高。而聚合物含量高時(shí)，易使人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)。所以對(duì)于這類聚合物雜質(zhì)含量高的頭孢布烯二水合物或頭孢布烯藥物制劑，有必要進(jìn)一步進(jìn)行純化，得到高品質(zhì)的、純度高的頭孢布烯二水合物晶體。

此外，頭孢布烯的水溶性差、流動(dòng)性不好、具有吸濕性等給制劑的制備帶來了困難，其制備的干混懸劑大都存在流動(dòng)性不好，穩(wěn)定性差，聚合物含量高等缺陷。

US4812561公開了一種口服頭孢菌素的結(jié)晶性水合物及其組合物，其公開的結(jié)晶水合物為二水合物、三水合物或其混合物，該結(jié)晶水合物的制備方法為：將原料溶解再酸水溶液中，使溶液的PH在約室溫(具體在0-70℃)上升(具體是升至PH1.5-5.0)以分出結(jié)晶。必要時(shí)，攪拌混合物使結(jié)晶完全。分離出濕的結(jié)晶，在室溫和約大氣壓下，在相對(duì)濕度不低于15％的惰性氣體中干燥。該方法制得的結(jié)晶水合物具有高度的穩(wěn)定性，經(jīng)加速試驗(yàn)證實(shí)，在一個(gè)月后，其仍能保持97.8％的效能。本發(fā)明還提供了一種能長(zhǎng)期保持穩(wěn)定的組合物，發(fā)現(xiàn)將此水合物裝入明膠硬膠囊并用明膠帶封住可使它極不易變色和失活。本發(fā)明膠囊的制備具體如下：將藥理有效量的水合物與添加劑(如填充劑、潤(rùn)滑劑)相混合，然后裝入膠囊，在膠囊蓋和體整個(gè)連接處的周邊涂上明膠水溶液，干燥形成明膠帶。明膠硬膠囊可是通常的商品膠囊，沒有特殊的大小及顏色的限制，可以含燃料和/或色素。但是，申請(qǐng)人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究證實(shí)，本發(fā)明所得的結(jié)晶水合物的雜質(zhì)含量，尤其是聚合物含量仍很高，其流動(dòng)性、溶解性也還有待提高。制得的膠囊劑雖然純度及穩(wěn)定性較好，但其溶出度、聚合物雜質(zhì)含量并不理想。