[發明專利]一種促智藥物(S)-奧拉西坦的制備方法

有效

• 申請號: 201610761647.5
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN106397294B
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發明（設計）人: 李中軍;韓波;牛華英;劉凡磊
• 申請（專利權）人: 山東默得森生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種促智藥物(S)?奧拉西坦的制備方法。該方法包括以(S)?3?羥基?4?氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，在縛酸劑、催化劑作用下環合后得到化合物(2)(S)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酸；化合物(2)經過Boc保護后與固體氨源反應最終生成(S)?奧拉西坦，本發明反應周期短，操作簡便，制備的(S)?奧拉西坦，其HPLC純度高達99.8％以上，以(S)?3?羥基?4?氯丁酸乙酯計算的總收率高達80％以上，遠遠高于目前的30％，取得了顯著的經濟效益。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種促智藥物(S)-奧拉西坦的制備方法。

背景技術

奧拉西坦(oxiracetam)是由意大利史克比切姆公司于1974年合成的促智藥，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由(R)-奧拉西坦與(S)-奧拉西坦組成的外消旋體，該藥是吡拉西坦的β-羥基衍生物，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)的環狀衍生物。動物實驗及臨床試驗證明，它能改善受試者思維、記憶力和學習能力。在正常和缺氧條件下，奧拉西坦能通過刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(ATP)的轉化來提高大腦中ATP的水平，加快大腦磷脂的新陳代謝，刺激大腦核糖核酸和蛋白質的合成，增強大腦皮質對缺氧的耐受能力，降低腦血管阻力，增加腦血流量，阻止繼發病變發生，對強化記憶、恢復腦細胞功能有一定作用。

國外有較多資料報道其能改善癡呆和腦震蕩后綜合癥患者的腦功能障礙。奧拉西坦臨床上用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。目前臨床使用的都是外消旋體奧拉西坦，資料表明(S)-奧拉西坦的藥效優于(R)-奧拉西坦。實驗證明，與外消旋體奧拉西坦相比，(S)-奧拉西坦可以顯著改善由于東莨菪堿造成的小鼠學習記憶能力損傷。然而，目前國內外均未見(S)-奧拉西坦上市。

因此，創新型藥物(S)-奧拉西坦的研究蘊藏著巨大的科學價值與市場前景。專利WO2005/115978中的(S)-奧拉西坦的制備方法，其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺在堿性條件下反應得到最終產品(S)-奧拉西坦是通過一次性加堿來控制反應液的堿性，但由于奧拉西坦在強堿溶液中容易被破壞，這樣直接影響了(S)-奧拉西坦的收率。該制備方法中，反應可以在溫度為0～100℃條件下進行，但是在這樣一個寬的溫度范圍內，反應的效率相差值很大，它尚不能給出一個產品收率最高的反應溫度范圍。

WO 93/06826公開了制備(S)-奧拉西坦的方法，該文獻中公開的方法包括從手性β-羥基丁內酯獲得手性3，4-環氧丁酸酯，使所得產物與N-保護的甘氨酰胺反應，并使所得產物進行N脫保護，然后經環化得到旋光純奧拉西坦，該方法的步驟相對較少，但是由于手性3，4-環氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。

《中國新藥雜志》，2011，20(19)，1920報道了一種(S)-奧拉西坦的方法，以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，環合后得到的產物為(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；然后與乙醇酯化生成(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；經過氨解最終生成(S)-奧拉西坦。但關鍵步驟環合制備(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的收率太低，造成原料大量浪費，雜質較多。

發明內容

本發明的目的是提供一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該方法以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，價廉易得，路線操作簡單，易于實現工業化等優點，且該方法制備得到的中間體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，收率高，純度高。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于包括如下步驟：

(1)以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，在縛酸劑、催化劑作用下環合后得到化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；