[發明專利]一種促智藥物(S)-奧拉西坦的制備方法

有效

• 申請號: 201610761647.5
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN106397294B
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發明（設計）人: 李中軍;韓波;牛華英;劉凡磊
• 申請（專利權）人: 山東默得森生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于包括如下步驟：

(1)將甘氨酸、縛酸劑、催化劑加入到有機溶劑中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于40-50℃反應0.5-1.5小時后，升溫至65～90℃繼續反應1-12小時，反應結束過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，調節pH至8.0-9.0，萃取，水相調節pH至1.0-2.0，濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；

(2)將(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入有機溶劑中，加入催化量的碘，室溫下滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，溫室反應10-30min，然后加入碳酸氫銨，室溫攪拌5-10小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，然后調節pH為5.0-7.0，濃縮得到(S)-奧拉西坦，反應式如下所示：

步驟(1)所述的催化劑為1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7- 烯，所述催化劑的用量為(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯質量的1％-10％；

步驟(1)所述的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉或磷酸鉀；

步驟(1)中(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯、甘氨酸及縛酸劑的摩爾比例為1：0.9～1.2：0.95～1.35；

步驟(2)的有機溶劑可為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、甲苯。

2.如權利要求1所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(1)所述的催化劑為1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，所述催化劑的用量為(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯質量的4％-8％。

3.如權利要求1所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(1)中(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯、甘氨酸及縛酸劑的摩爾比例為1：1.05：1.15。

4.如權利要求1所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(1)所述的縛酸劑為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉。

5.如權利要求1所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(1)的反應時間為3-8小時，反應溫度為80～85℃。

6.如權利要求1所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(2)中(S)-4-羥基-2- 氧代-1-吡咯烷乙酸與Boc₂O的摩爾比例為1:0.9～1.5。

7.如權利要求6所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(2)中(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸與Boc₂O的摩爾比例為1：1.05～1.25。

8.如權利要求1所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(2)中碘的用量為(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸質量的0.5％-5％。

9.如權利要求8所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(2)中碘的用量為(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸質量的2％-3％。

10.如權利要求1所述的(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于步驟(2)的有機溶劑為二氯甲烷。