[發明專利]一種6?苯基菲啶類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201610756653.1
• 申請日: 2016-08-29
• 公開（公告）號: CN107778240A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 劉運奎;施冬冬;徐崢
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D221/12
• 分類號: C07D221/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟,王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種有機化合物的制備方法，具體地說涉及一種6-苯基菲啶類化合物的制備方法。

(二)背景技術

菲啶是一類重要的廣泛應用在具有N-雜芳基材料和藥物化學中的化合物，其中，取代菲啶在多功能支架和積木藥品中有潛在的治療效用。如有這種框架的藥物具有廣泛的生物活性：抗菌，抗結核，抗腫瘤活性等。因此，研究開發取代菲啶中的6-苯基菲啶的相關制備技術具有廣闊應用前景。

目前，國內外報道的有關6-苯基菲啶的制備方法主要有以下幾種方法：(1)運用Pictet-Hubert化學反應合成法(參見Ber.Dtsch.Chem.Ges.1896,29,1182；J.Chem.Soc.1931,2447-2456.)，此法需要較高的反應溫度(200度以上)且需要用到具有毒性的有機磷化合物，反應條件十分苛刻；(2)通過N-(2-鹵苯基)亞胺環化/芳構化合成(參見J.Org.Chem.2011,76,9507-9513)，此法使用的催化劑價格昂貴且用到具有毒性的有機磷配體；(3)以鄰芳基酰肟類或鄰芳基肟醚類化合物為原料，通過可見光或加熱催化C-H鍵官能團化合成(參見Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,4055–4059；J.Org.Chem.2015,80,256-265)，此法所需可見光或熱能量較高且使用的催化劑價格昂貴。

鑒于上述存在的問題，開發一種原料簡單易得、反應時間短、操作簡單、反應溫和的合成路線來制備6-苯基菲啶類化合物是十分有必要的。

(三)發明內容

針對現有技術中存在的不足，本發明旨在提供一種制備6-苯基菲啶類化合物的方法，克服現有技術的缺點，以賤金屬替代昂貴的貴金屬、以簡單易得的N-[1-苯基-1’-聯苯]苯磺酰胺類化合物代替多組分原料、并實現在較溫和的條件下進行反應。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種如式(I)所示的6-苯基菲啶類化合物的制備方法，所述制備方法的反應式如下：

以式(II)所示的N-[1-苯基-1’-聯苯]苯磺酰胺類化合物為起始物，在銅催化劑的作用下，與氧化劑在溶劑中，于70～120℃溫度下，反應12～36小時后，反應液經分離純化處理制得式(I)所示的6-苯基菲啶類化合物；所述的銅催化劑為銅粉、醋酸銅、硫酸銅、氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅中的一種；所述氧化劑為Selectfluor、DDQ或Oxone中的一種，所述Selectfluor氧化劑為1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽，所述DDQ氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，所述Oxone為過硫酸氫鉀復合鹽；

式(I)或式(II)中，R¹代表H、氟或氯，R²代表H、氟、氯、叔丁基或三氟甲氧基。

本發明使用的原料N-[1-苯基-1’-聯苯]苯磺酰胺類化合物，本領域技術人員可以根據已下方法自行制備：將3mmol鄰芳基苯磺酰亞胺溶解在8mL四氫呋喃(無水)溶液中，用10mL針筒將該溶液注射入氮氣保護下的25mL兩口燒瓶中，注射完后室溫攪拌溶液，與此同時用10mL針筒取2-3倍當量(6-9mL)的苯基溴化鎂溶液(1mmol/mL)，并在攪拌條件下緩慢滴加苯基溴化鎂溶液，滴加完畢后將反應移至65℃油鍋中磁力攪拌過夜。反應結束后，將反應液用5mol/L氯化銨溶液后處理，后處理結束后將反應液轉移至125mL分液漏斗中同時加入30mL二氯甲烷進行萃取，萃取3次，取含萃取劑和目標產物的有機層，即萃取液，并在其中加入一藥匙(150～250mg)柱層析硅膠(100-200目)，通過減壓蒸餾(真空度為0.08kPa)，再通過柱色譜分離得到產物純品(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作為洗脫劑)。

本發明所述的反應溫度為70～120℃，優選為100℃，本發明所述的反應時間為12～36小時，優選為24小時。

本發明所述的銅催化劑優選為銅粉，其特點是價廉易得，低毒高效，且無需額外配體輔助；所述銅催化劑與所述的N-[1-苯基-1’-聯苯]苯磺酰胺類化合物物質的量比為0.1～0.3：1，優選為0.15:1。

本發明所述氧化劑優選為Selectfluor，所述氧化劑與所述的N-[1-苯基-1’-聯苯]苯磺酰胺類化合物物質的量比為2～4：1，優選為3:1。