[發(fā)明專利]替格瑞洛雜質及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610752132.9
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107778312A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發(fā)明（設計）人: 鄧祥林;李大明;黃超民;黃明會;余佳;李宏偉;楊永茂;張競
• 申請（專利權）人: 重慶植恩藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D239/48;G01N1/28;G01N24/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，更具體地，涉及替格瑞洛相關雜質及其制備工藝。

背景技術

長期以來，血小板被視作止血的必備元素。止血是阻止從受損的血管出血的身體保護過程。但是血管中的異常止血可能產生血塊，血小板是血管中血塊產生和生長的重要原因，在血小板被具有疾病的血管中的不規(guī)則的血流狀況或從受損的血管內皮細胞或其它循環(huán)細胞釋放的介質活化的情況下，它可能增加血塊的大小，使得血塊在受損的血管區(qū)域封閉動脈血管。靜脈血塊可以部分地且容易地分離為拴塞物，其通過循環(huán)器官遷移，且可以引起其它脈管的阻塞。動脈血塊通過局部阻塞引起嚴重障礙，而靜脈血塊通常引起長距離阻塞或栓塞物阻塞，這些狀況可以導致病理學現(xiàn)象，諸如血管局部缺血事件、沒有ST段抬高的急性冠狀綜合征（NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、周邊動脈病、急性冠脈綜合征（ACS）、靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀和腦動脈血栓形成、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、中風、腦栓塞、腎栓塞或肺栓塞。

諸如經(jīng)皮冠狀干預、冠狀動脈旁路移植技術（CABG）、經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA）或支架插入等血原性再造已經(jīng)快速傳播，并用于冠狀動脈狹窄，咽峽炎或心肌梗塞或主動脈狹窄。但是，這些治療方法可能損害血管組織，包括內皮細胞，導致急性冠狀動脈閉塞和以慢性狀態(tài)發(fā)生的其它再狹窄。抑制血小板在血原性再造之后的不同的血栓性阻塞中期重要作用。因而，需要開發(fā)表現(xiàn)出高效能和穩(wěn)定性的血小板抑制劑。

多種血小板-生長抑制劑（諸如阿司匹林、西洛他唑、前列腺素I2、前列腺素E1、噻氯匹定、雙嘧達莫、噻吩并吡啶、解聚素等）已經(jīng)被用于預防或治療循環(huán)器官疾病。其中，阿司匹林和雙嘧達莫已經(jīng)被用作預防性的血栓藥，且其它藥劑已經(jīng)被用于臨床目的。已知，諸如阿司匹林等藥劑僅表現(xiàn)出有限的作用，而諸如解聚素、噻吩并吡啶和噻氯匹定等強效藥具有大量副作用。

已經(jīng)報道，腺苷5’-二磷酸（ADP）起血小板活化和聚集的重要介質的作用。ADP誘導血小板聚集、形態(tài)學修飾、分泌、Ca²⁺流入和細胞內遷移、和腺苷酸環(huán)化酶抑制。在人血小板中存在至少3類P₂受體。P₂X₁受體參與快速鈣流入，且可以被ATP和ADP活化。但是它在血小板-聚集過程中的直接作用并不清楚。P₂X₁受體參與鈣遷移、形態(tài)學修飾和聚集的開始。P₂Y₁₂受體參與腺苷酸環(huán)化酶抑制、響應于ADP的完全誘導和聚集的穩(wěn)定性。P₂Y₁和P₂Y₁₂受體被ADP活化用于血小板聚集。可以獨立地或雙重地抑制這些受體的功能的拮抗劑可用作抗-血小板制劑。

替格瑞洛是由美國阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞上的P₂受體亞型P₂Y₁₂，對ADP引起的血小板聚集有顯著的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善極性冠心病患者的癥狀，而替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需要在先期進行抗凝治療后再進行手術治療的患者尤為適用，替格瑞洛相比其競爭者氯吡格雷最引人注意的優(yōu)勢是可以顯著降低心血管源性和所有原因引起的死亡，因此對替格瑞洛的研究具有廣闊的前景。

根據(jù)已知的替格瑞洛合成路線：