[發(fā)明專利]替格瑞洛雜質(zhì)及其制備方法和用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610752132.9
• 申請(qǐng)日: 2016-08-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107778312A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧祥林;李大明;黃超民;黃明會(huì);余佳;李宏偉;楊永茂;張競(jìng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶植恩藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07D239/48;G01N1/28;G01N24/08
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種替格瑞洛雜質(zhì)7，其結(jié)構(gòu)分別如下：

。

2.一種替格瑞洛雜質(zhì)8，其結(jié)構(gòu)分別如下：

。

3.權(quán)利要求1所述替格瑞洛雜質(zhì)7的制備方法，包括如下步驟：

a. 將2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H環(huán)戊烯并1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]氧基]-乙醇-L-酒石酸鹽（SM1），2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-（丙巰基）-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基}氧基)乙醇（B），非質(zhì)子類有機(jī)溶劑和有機(jī)堿混合后，10~40℃攪拌，反應(yīng)完全，柱層析得雜質(zhì)7中間體1；

b. 將雜質(zhì)7中間體1、質(zhì)子類有機(jī)溶劑和濃鹽酸于冰浴條件下混合，10~40℃攪拌，反應(yīng)完全，非質(zhì)子類有機(jī)溶劑結(jié)晶得到雜質(zhì)7；

。

4.如權(quán)利要求2所述替格瑞洛雜質(zhì)7的制備方法，其中，2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H環(huán)戊烯并1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]氧基]-乙醇-L-酒石酸鹽與2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-（丙巰基）-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基}氧基)乙醇的摩爾比為1：1~2。

5.如權(quán)利要求2所述的替格瑞洛雜質(zhì)7的制備方法，其中，步驟a中制備雜質(zhì)7中間體1柱層析使用展開(kāi)劑為乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑，體積比為1:1~6:1；步驟b中制備雜質(zhì)7的結(jié)晶非質(zhì)子類溶劑為乙酸乙酯和異辛烷的混合溶劑，體積比為1:4~1:10。

6.如權(quán)利要求2所述的替格瑞洛雜質(zhì)7的制備方法，其中，步驟a非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或二甲苯等，優(yōu)選為為二氯甲烷；步驟b中質(zhì)子類有機(jī)溶劑，選自乙醇、甲醇、異丙醇及其與水混合的溶液，優(yōu)選地為甲醇。

7.權(quán)利要求2所述替格瑞洛雜質(zhì)8的制備方法，包括如下步驟：

a.將2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-（丙巰基）嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基)氧基]乙醇（A），2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-（丙巰基）-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基}氧基)乙醇（B），極性非質(zhì)子類有機(jī)溶劑和無(wú)機(jī)堿混合后，攪拌，反應(yīng)完全；萃取后濃縮得雜質(zhì)8中間體1；

b.將雜質(zhì)8中間體1，濃鹽酸，質(zhì)子類有機(jī)溶劑混合后，攪拌，反應(yīng)完全；所得的反應(yīng)液經(jīng)后處理并采用柱層析純化即得雜質(zhì)8；

。

8.如權(quán)利要求6所述替格瑞洛雜質(zhì)8的制備方法，其中，步驟a’所述2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-（丙巰基）嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烷-4-基)氧基]乙醇（A）用量為2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6- [7 -氯-5-（丙巰基）-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] -2,2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基}氧基)乙醇（B）1.0~2.0倍（摩爾比）；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50~80℃，更優(yōu)選為50~60℃；非質(zhì)子溶劑選自乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃等。

9.如權(quán)利要求6所述替格瑞洛雜質(zhì)8的制備方法，其中，

步驟b’所述濃鹽酸用量為雜質(zhì)8中間體1的6.0~12.0倍（摩爾比）；反應(yīng)溫度為10~35℃，更優(yōu)選為10~30℃；質(zhì)子類有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇及其醇水混合溶液，優(yōu)選地為甲醇。

10.如權(quán)利要求1所述替格瑞洛雜質(zhì)7作為替格瑞洛中間體、原料藥及其處方制劑質(zhì)量研究的對(duì)照品的用途。

11.如權(quán)利要求2所述替格瑞洛雜質(zhì)8作為替格瑞洛中間體、原料藥及其處方制劑質(zhì)量研究的對(duì)照品的用途。