[發明專利]一種阿西替尼中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610747808.5
• 申請日: 2016-08-29
• 公開（公告）號: CN107778299A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 張貴民;劉建設;余軍厚
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種阿西替尼中間體的制備方法。

背景技術：

阿西替尼(Axitinib)2012年1月27日FDA批準上市，用于其它系統治療無效的晚期腎癌(Renal Cell Carcinoma,RCC)。由美國輝瑞(Pfizer)公司開發，商品名Inlyta。與Pfizer的另一抗癌藥物舒尼替尼(Sunitinib)類似，阿西替尼也是多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制血管內皮細胞生長因子受體(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR)VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,血小板衍生生長因子受體(Platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)和c-KIT。

目前有很多文獻和專利介紹了阿西替尼的合成方法，在這些合成路線中(E)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺Ⅰ作為一個重要的中間體。

對于Ⅰ的合成多以(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑Ⅱ還原而得：

專利WO2006048745介紹了上述反應以(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑Ⅱ為起始物,以乙醇作為溶劑與鐵粉發生反應,反應結束加入四氫呋喃,然后通過硅藻土過濾,濾液減壓濃縮，冷卻，加水，攪拌，過濾而得。

專利WO2001002369介紹了Ⅱ以DMF為溶劑，與SnCl₂反應，反應結束后加入乙酸乙酯，然后通過硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得固體，硅膠層析純化所得的粗制固體。

這些方法中所用的還原劑大多為鐵粉和二氯化錫等金屬還原劑，后處理比較繁瑣，都必須通過硅藻土過濾。并且過量的鐵粉和二氯化錫對環境污染大，不易處理。二氯化錫的價格相對一般的還原劑比較貴，反應需在氬氣的保護下進行反應，條件比較苛刻。而且對于化合物Ⅰ還需要通過硅膠層析來進行純化，操作比較繁瑣，不適合作為工業化生產。

以上方法存在的問題都大大影響了阿西替尼的產業化開發。

發明內容

為克服上述技術問題，本發明提供一種(E)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺Ⅰ的合成方法，具體內容如下：

一種制備阿西替尼中間體(E)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(Ⅰ)的方法，包括以下步驟：將(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(Ⅱ)溶解于有機溶劑中，加入Na₂S·9H2O水溶液，保溫反應，反應停止后，趁熱過濾，濾去不溶物，濾液加50℃熱水，體系冷卻到0℃，過濾，干燥，得到黃褐色固體(Ⅰ)，反應方程式為：

所述的制備阿西替尼中間體(Ⅰ)的方法，(Ⅱ)與Na₂S·9H₂O的摩爾比為1:1-5，優選摩爾比為1:2.5-3。

所述的制備阿西替尼中間體(Ⅰ)的方法，有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種，優選甲醇、四氫呋喃中的一種或多種。

所述的制備阿西替尼中間體(Ⅰ)的方法，反應溫度為30-80℃，優選60-70℃，更優選為65℃。

所述的制備阿西替尼中間體(Ⅰ)的方法，保溫時間為1-6h，優選為2-3h。

相比于現有技術，本發明技術方案能夠達到以下技術效果：

本發明用Na₂S·9H₂O還原得到產物，純度大于98％，副產物少，操作方法簡單，反應過程易于控制，反應后處理簡單，消除了過量還原劑對環境的污染，還原收率大于90％。還原劑比較廉價，反應條件溫和，成本低，適合工業化生產。

具體實施方式