[發明專利]一種安塞曲匹手性中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201610742045.5
• 申請日: 2016-08-29
• 公開（公告）號: CN107793330B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 張貴民;臧超;許建國;夏明軍
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C269/08;C07C271/16;C07B53/00;B01J31/22
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本發明涉及一種合成安塞曲匹中間體(1R，2S)?1?(3，5?雙(三氟甲基)苯基)?2?Boc?氨基?丙醇的方法，其中包括：將1?(3，5?雙(三氟甲基)苯基)?2?Boc?氨基?丙酮在一定的溶劑中一定的溫度下，加入(R)?2?甲基?CBS?惡唑硼烷、硼烷二甲硫醚絡合物進行還原反應。本發明的手性催化反應避免使用昂貴的金屬釕催化劑，催化選擇性高，反應條件溫和，產物單一，得到的中間體光學純度高并且產率較高，生產成本低，環境友好，更適合于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種安塞曲匹手性中間體的合成方法。

背景技術

心腦血管疾病已成為當今發達國家及我國城鄉人口的主要死因之一，而動脈粥樣硬化則是心腦血管疾病的主要病理基礎，系統病因學研究表明動脈粥樣硬化是一個病理發展過程，其中主要致病因素是高脂血癥和脂蛋白代謝紊亂等。膽固醇酯轉運蛋白(Cholesterol ester transfer protein，CETP)在血漿中促進血漿脂蛋白間的脂質交換與轉運。CETP高表達的結果是使高密度脂蛋白的膽固醇酯量(HDL-C)下降，極低密度脂蛋白膽固醇酯及低密度脂蛋白膽固醇酯量(VLDL-C，LDL-C)上升，其變化趨勢與動脈粥樣硬化呈正相關關系，被認為是一個防治動脈粥樣硬化的靶標。

安塞曲匹(Anacetrapib)是一種小分子唑烷酮類選擇性CETP抑制劑，用于治療動脈粥樣硬化、冠心病等。以健康志愿者和高酯血脂患者為對象的臨床研究表明，安塞曲匹(Anacetrapib)能安全、有效地調節冠心病以及冠心病高危患者的脂質水平，且對不良反應患者耐受。

安塞曲匹，英文名：Anacetrapib，化學命名為(4S，5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲基氧-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-1，3-惡唑烷-2-酮)，(CAS No：875446-37-0)，分子式：C₃₀H₂₅F₁₀NO₃，分子量：637.51，結構式如式Ⅰ所示。

式(Ⅱ)所示化合物(1R，2S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇是安塞曲匹的合成工藝中一個重要中間體，

現已報導的合成方法基本都是將1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙酮式(Ⅲ)所示化合物的氧雙鍵在還原條件下還原為羥基而得到(1R，2S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇。

專利CN103923031A中報道了式(Ⅱ)化合物(1R，2S)-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇的合成方法。反應式如下：

上述方法采用了催化劑釕金屬配合物，價格昂貴，增加了生產成本，另外產物收率較低，不適用于工業生產。為了克服以上缺點，因而發展一種高選擇性、高收率、廉價易得的催化劑是非常必要的。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是避免使用釕金屬配合物催化劑，提供一種廉價易得的催化劑，本發明的制備方法催化選擇性高，反應條件溫和，產物單一，得到的安塞曲匹中間體光學純度高并且產率較高，生產成本低，環境友好，更適合于工業化生產。

發明人通過深入的研究和探索，發現在制備安塞曲匹過程中聯合使用硼烷二甲硫醚絡合物和(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷在手性還原反應中能大大縮短了反應時間和提高了反應收率及純度。發明人還對其他影響反應的條件做了進一步的研究和驗證，來達到本發明的目的。

具體而言，本發明是通過如下技術方案實現的：