[發(fā)明專(zhuān)利]一種米鉑藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610741547.6
• 申請(qǐng)日: 2016-08-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107773530B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;馮中;李娜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/12;A61K47/38;A61K47/24;A61K31/555;A61P35/00
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本發(fā)明公開(kāi)了一種米鉑藥物組合物及其注射液的制備方法。本發(fā)明米泊藥物組合物含有活性成分米鉑、助懸劑、穩(wěn)定劑，并將其灌裝于預(yù)填充注射器中，可以長(zhǎng)期保證穩(wěn)定、不聚結(jié)。本發(fā)明提供的制備方法采用無(wú)菌工藝將米鉑原料粉碎到所需粒徑，再與助懸劑、穩(wěn)定劑等混懸于碘化油中，避免了凍干等制備過(guò)程生產(chǎn)時(shí)間短的問(wèn)題，生產(chǎn)成本低，且藥物粒徑更加容易控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種米鉑藥物組合物及其制備方法。

背景介紹

米鉑是由日本住友制藥株式會(huì)所研制開(kāi)發(fā)的鉑類(lèi)抗癌藥，在治療肝癌、惡性淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌及表面膀胱癌方面效果顯著。米鉑原料為白色至微黃色結(jié)晶性粉末，在氯仿，二氯甲烷中溶解，在乙醇中微溶，在甲醇中極微溶解，在水、乙腈中幾乎不溶；目前上市的米鉑制劑為凍干粉針，臨床使用時(shí)使用碘化油混懸。

中國(guó)專(zhuān)利CN102266297A公開(kāi)了一種米鉑凍干制劑的制備方法，通過(guò)使用叔丁醇和無(wú)水乙醇的混合溶劑，可降低對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的溫度要求，保證米鉑溶液在生產(chǎn)過(guò)程中于室溫環(huán)境下不發(fā)生凝固或局部凝固；混懸在碘化油注射液中后24h內(nèi)沉降系數(shù)及粘度均無(wú)明顯變化。中國(guó)專(zhuān)利CN103565756A公開(kāi)了一種米鉑凍干制劑的制備方法。通過(guò)使用叔丁醇和甲醇的混合溶劑，同樣可降低對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的溫度要求，保證米鉑溶液在生產(chǎn)過(guò)程中于室溫環(huán)境下不發(fā)生凝固或局部凝固；制備得到的米鉑無(wú)菌凍干制劑，形成的球形顆粒圓整，大小均一，可容易的混懸于碘化油中，且形成的混懸劑不易分層、粘度不隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加。

上述專(zhuān)利方法存在兩項(xiàng)劣勢(shì)：

(1)碘化油粘度較大，抽取時(shí)準(zhǔn)確度較差且易污染。將碘化油注入米鉑凍干粉混懸后，抽取時(shí)不易全部抽出，瓶?jī)?nèi)殘留有0.1ml-0.3ml藥液，影響藥物使用效果。

(2)米鉑水溶性極差，使用叔丁醇溶解后除菌過(guò)濾、凍干后使用。該工藝凍干周期較長(zhǎng)，成本高，且叔丁醇極易揮發(fā)，不利于配制灌裝工人勞動(dòng)保護(hù)。米鉑凍干后的粒徑分布取決于凍干工藝的優(yōu)化，只能間接控制，往往批與批之間均一性較差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種米鉑藥物組合物，處方中包含活性成分米鉑、助懸劑、穩(wěn)定劑。該藥物組合物灌裝于預(yù)填充注射器中，可以直接使用，提高了用藥的便利性，節(jié)省了使用碘化油混懸米鉑凍干粉的過(guò)程，避免了混懸過(guò)程中的污染風(fēng)險(xiǎn)。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述米鉑組合物緩釋注射液的制備方法。本制備工藝?yán)们蚰C(jī)將米鉑無(wú)菌原料研磨至所需粒徑保證藥效的發(fā)揮，并加入助懸劑、穩(wěn)定劑保證藥液物理、化學(xué)穩(wěn)定性。本工藝不必將米鉑做成凍干粉再用碘化油混懸，節(jié)省了凍干的時(shí)間和成本；且對(duì)米鉑原料的粒徑直接進(jìn)行測(cè)定、控制，而不是通過(guò)凍干曲線間接控制凍干粉中原料的粒徑，對(duì)粒徑控制效果更優(yōu)。

本發(fā)明提供的米鉑藥物組合物，含有米鉑、助懸劑、穩(wěn)定劑。

所述的米鉑藥物組合物，助懸劑選自聚乙二醇4000、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素的一種或幾種。

所述的米鉑藥物組合物，穩(wěn)定劑選自枸櫞酸、卵磷脂、吐溫80的一種或幾種。

所述的米鉑藥物組合物，米鉑的粒徑要求d90為3.0um～5.5um，d50為0.9um～1.5um。

所述的米鉑藥物組合物，米鉑與助懸劑的重量比為20～50:1，優(yōu)選25～40:1。

所述的米鉑藥物組合物，米鉑與穩(wěn)定劑的重量比為10～25:1。

所述的米鉑藥物組合物的注射液制備方法，包含以下步驟：