[發明專利]一種制備醋酸卡泊芬凈的方法

有效

• 申請號: 201610741532.X
• 申請日: 2016-08-27
• 公開（公告）號: CN107778360B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 張貴民;魏開偉;張清德
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C07K1/02;C07K1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥合成領域，提供一種制備醋酸卡泊芬凈的方法。這種醋酸卡泊芬凈的制備方法，包括如下步驟：a)化合物II與立體結構選擇劑利用微波反應生成化合物Ⅲ；b)化合物Ⅲ再被還原成胺，即化合物IV；c)化合物IV最后與乙二胺反應，利用微波反應得到目的化合物，其中立體結構選擇劑為β?萘硫酚；根據本發明的卡泊芬凈的制備方法，選用良好的立體結構選擇劑結合微波反應，使反應過程中第一步和第三步產物含量和收率都得到很大提高，使卡泊芬凈收率得到明顯的提高。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，尤其涉及一種醋酸卡泊芬凈的制備方法。

背景技術

醋酸卡泊芬凈是一種新型的半合成的棘白菌素類(echinocandins)抗真菌劑。

該藥物通過紐莫康定B₀的合成衍生化制備，主要用于治療系統性真菌性感染，醋酸卡泊芬凈能阻止真菌細胞壁的必要部分β-(1，3)-D-葡聚糖的生物合成，用于治療用其他方法難以治療的或不能容忍其他治療方法的患者的侵襲性曲霉病，對于念珠菌，曲美菌，組織胞漿菌屬，球孢子菌屬，芽生菌引起的感染特別有效。醋酸卡泊芬凈如式1所示化合物Ⅰ：

卡泊芬凈最先為默克公司生產，US5378804對其化合物進行了保護，該藥物由紐莫康定B₀經過冗長的合成次序制備，整體產率僅為0.7％。前兩個合成步驟為歐洲專利申請EP0535967A2的主題，伯酰胺的還原在兩個步驟實現，即脫水并由三聚氯氰提供一個中間腈，再在氯化鈷存在下用硼氫化鈉還原，縮醛胺側鏈通過以下方式引入，用2-氨基乙硫醇替代半縮醛胺羥基，氧化成砜，然后用1，2-乙二胺替代。

US5,552,521提出了一種制備卡泊芬凈的方法，其方法是合成的第一步是直接還原Pneumancandin B₀中的酰胺，得到一種伯胺類化合物，但是收率只有47％，Pneumancandin B₀中沒有轉化的酰胺基高達50％，以后這些沒有反應的Pneumancandin B₀只能用一種反相色譜柱除去。否則，未反應的酰胺基會影響卡泊芬凈的純度。因此增加了提純的困難，也增加了合成的成本。

默克研究實驗室的Leonard和其合作者提供了醋酸卡泊芬凈合成過程的詳細描述，該過程據稱是實際的生產下藝，參見Leonard等人在有機化學雜志的論文J.Org.Chem.2007,72,2335-2343。在伯酰胺的還原以及在酸催化條件下引入苯硫酚基均包括苯硼酸保護。報道從Pneumocandin B₀到卡泊芬凈的產率也僅為45％，該工藝包括三個化學反應步驟和兩個色譜提純步驟。

W094/21677和EP620232以Pneumocandin B₀為起始原料，與烷基硫醇或芳基硫醇反應，然后經過氧化得到砜中間體，再與胺化合物在無水的非質子溶劑中反應，所得反應產物再通過色譜方法分離得到。

目前大部分文獻都使用苯硫酚類化合物作為立體特征化合物，如WO2012062213A1所述使用對羥基苯硫酚作為立體特征選擇性化合物形成硫醚類化合物后，利用乙二胺再進行取代時，需要反應時間長達48小時。而US20100168415A1中使用對甲苯硫酚，此步反應時間也長達40小時以上。

W002/083713、US2010168415A1、EP1785432、W02010064219A1、W02010064219A1公開了制備Pneumocandin B₀氰基化合物的中間體，再通過氫氣還原得到卡泊芬凈。但是這些反應不僅導致異構體生成，而且還增加了合成反應的步驟，反應的的收率都較低。