[發明專利]一種制備醋酸卡泊芬凈的方法

有效

• 申請號: 201610741532.X
• 申請日: 2016-08-27
• 公開（公告）號: CN107778360B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 張貴民;魏開偉;張清德
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C07K1/02;C07K1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種醋酸卡泊芬凈的制備方法，步驟如下：

a)紐莫康定B₀(化合物II)與苯硼酸、立體結構選擇劑加入到乙腈中得到懸浮液，再加入三氟甲磺酸后，微波條件下，在-20～20℃反應，HPLC檢測直至完成反應，生成化合物Ⅲ，其中立體結構選擇劑為β-萘硫酚、6-氯-2-萘硫酚或6-羥基-2-萘巰酚；

R為β-萘巰基、6-氯-2-萘巰基或6-羥基-2-萘巰基；

b)化合物Ⅲ與苯硼酸加入到四氫呋喃中，共沸回流，回流液經3A分子篩或4A分子篩過濾脫水，回流液被冷卻至-15～-10℃并保溫反應，再加入硅烷化試劑N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)或三甲基氯硅烷，然后將混合液攪拌1h，冷卻至-20～10℃，

經還原劑還原生成胺，酸化處理并經液相制備純化得化合物IV；

R為β-萘巰基、6-氯-2-萘巰基或6-羥基-2-萘巰基；

c)化合物IV溶于溶劑中，在微波條件下反應與乙二胺反應，R被取代得到化合物卡泊芬凈，然后加醋酸在pH值5.0-5.5和恒定的溫度小于20℃直至反應完全，經液相制備得醋酸卡泊芬凈。

2.根據權利要求1所述醋酸卡泊芬凈的制備方法，其特征在于步驟a)立體結構選擇劑為β-萘硫酚。

3.根據權利要求1所述醋酸卡泊芬凈的制備方法，其特征在于步驟a)HPLC檢測直至完成反應后，將NaAc·3H₂O用乙腈水溶液溶解，所述乙腈水溶液中乙腈與水的體積比為4:1，在-15～0℃下滴入反應液中，攪拌反應1h后，抽濾分離產物。

4.根據權利要求2所述醋酸卡泊芬凈的制備方法，其特征在于步驟a)將化合物II與苯硼酸加入到乙腈中，再加入立體結構選擇劑，溫度為室溫條件，再保持一段時間，再冷卻到0℃以下。

5.根據權利要求3所述醋酸卡泊芬凈的制備方法，其特征在于步驟a)所述抽濾分離產物洗滌后，干燥得到化合物Ⅲ。

6.根據權利要求1所述醋酸卡泊芬凈的制備方法，其特征在于步驟b)冷卻至-20～10℃的混合液中加入還原劑甲硼烷-四氫呋喃絡合物或甲硼烷-二甲硫醚絡合物，保持溶液在-20～10℃下反應2小時，酸化終止反應。

7.根據權利要求1所述醋酸卡泊芬凈的制備方法，其特征在于步驟b)化合物IV用甲醇稀釋上樣，以0.5％甲酸水溶液作為流動相A，甲醇作為流動相B，再經中壓液相制備，收集化合物Ⅳ的組分，真空凍干得化合物Ⅳ。

8.根據權利要求1所述醋酸卡泊芬凈的制備方法，其特征在于步驟c)中溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇、乙腈中一種。

9.根據權利要求1所述醋酸卡泊芬凈的制備方法，其特征在于步驟c)所得產品用乙醇稀釋上樣，以0.8％濃度甲酸水溶液作為流動相A，乙腈作為流動相B，利用高壓液相制備，收集產品組分，真空凍干得醋酸卡泊芬凈。