[發明專利]穩定的甲啶鉑無菌凍干粉末及其制備工藝

有效

• 申請號: 201610739744.4
• 申請日: 2016-08-27
• 公開（公告）號: CN107773538B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 張貴民;趙震震;劉東
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/555;A61K47/10;A61K47/26;A61P35/00
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本發明涉及一種穩定的注射用甲啶鉑無菌凍干粉末及其制備工藝。本發明使用增溶劑解決了甲啶鉑的溶解問題，在制備過程中采用特殊工藝如充氮氣、控制水分等并使用棕色中硼硅玻璃包裝解決了穩定性問題，制得的產品長期穩定性優于甲啶鉑水溶液，本發明所述制備工藝簡便易行，適合工業規模化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種注射用甲啶鉑無菌凍干粉末及其制備工藝。

背景技術

甲啶鉑(Picoplatin)，又名吡鉑，結構式如下：

甲啶鉑，是最新一代鉑類抗腫瘤藥物，目前已在全球范圍內開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究,用于治療小細胞肺癌、結直腸癌、前列腺癌及卵巢癌等，具有高效、廣譜、低毒、給藥方式多樣(可靜脈注射或口服)及克服交叉耐藥能力強等優點。

專利申請CN101801198A公開了一種穩定化的吡鉑劑型和制備穩定化吡鉑水溶液的方法以用于口服和靜脈給藥。其中包括吡鉑和氯離子的水溶液，氯離子的濃度可有效穩定吡鉑防止其水解降解。其所述的氯離子來自于無機鹽酸鹽如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂等或者鹽酸或它們的任一組合。

專利申請CN101804125A公開了甲啶鉑的一種水溶液注射劑。其采用一定比例的聚乙二醇與鹽酸氯化鈉溶液的混合溶液為溶媒將甲啶鉑溶解制成水溶液注射劑，該方法可顯著提高甲啶鉑溶解度，最高至15mg/mL，且容易制作，工藝穩定。

但上述兩發明均為甲啶鉑的水性溶液，所得制劑在長期放置中與水接觸導致水解降解，有關物質和不溶性微粒增大明顯，增加了用藥風險。本發明針對上述技術劣勢，制備了穩定的注射用甲啶鉑無菌凍干粉末，徹底隔絕了藥物與水的接觸，最大限度降低了甲啶鉑的水解降解。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種注射用甲啶鉑無菌凍干粉末，所得產品質量穩定，長期放置各項指標均變化較小。

本發明還提供了一種注射用甲啶鉑無菌凍干粉末制備工藝，該工藝保證了甲啶鉑的溶解性和穩定性，簡便易行，適合工業規模化生產。

本發明技術方案如下：一種注射用甲啶鉑無菌凍干粉末，其特征在于包含活性成分甲啶鉑、增溶劑、賦形劑及pH調節劑。所述增溶劑為叔丁醇、乙醇、丙二醇、吐溫-80中的一種，優選為叔丁醇或吐溫-80。甲啶鉑與增溶劑的重量比為1:2-9，優選為1:3-6；賦形劑為乳糖或右旋糖酐，甲啶鉑與賦形劑的重量比為1:1-10；pH調節劑為注射劑所能接受的酸或堿，優選為為氫氧化鈉、鹽酸。pH調節劑用來調節凍干前甲啶鉑溶液的pH為5.0-6.5，優選為5.3-5.8。

一種注射用甲啶鉑無菌凍干粉末制備工藝，包含以下步驟：將增溶劑加入到配制總量10％-25％的注射用水中，攪拌溶解，加熱至30-50℃；將活性成分甲啶鉑及賦形劑加入其中，攪拌至溶解，加水至配制總量，攪拌溶解，用pH調節劑調節藥液pH得甲啶鉑溶液，該溶液中甲啶鉑的濃度為20-35g/L。加入針用活性炭，攪拌吸附，然后濾去針用活性炭，除菌過濾，灌裝、半加膠塞，放入凍干機中凍干。凍干過程如下：

(1)凍干機擱板降溫至-40℃，并維持該溫度3-5小時；

(2)將凍干機內真空降至0.2mbar；

(3)凍干機擱板在2-5小時內升溫至-10℃，并維持該溫度15-22小時，真空度維持0.2mbar；

(4)凍干機擱板在2-5小時內升溫至40℃，并維持該溫度7-10小時，真空度維持0.2mbar；

(5)凍干機擱板維持40攝氏度，真空降低至0.02mbar，保持2-4小時。

凍干結束后，凍干機中充入氮氣，壓緊膠塞，出鍋軋蓋即得。

凍干所得產品水分應小于2％，產品所用包裝容器為棕色中性硼硅材質玻璃小瓶。