[發明專利]一種鹽酸美金剛緩釋微丸及其制備方法

在審

• 申請號: 201610735626.6
• 申請日: 2016-08-26
• 公開（公告）號: CN107773553A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 周萍;王悅;彭濤;李曉強
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/38;A61K31/13;A61P25/28
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種美金剛緩釋微丸及其制備方式，屬于制藥技術領域。

背景技術

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s Disease,AD)是一種中樞神經系統退行性疾病,是老年期癡呆最常見的一種類型，是一種腦細胞(神經元)惡化的不可逆進行性紊亂，起病隱襲，病程呈慢性進行性，發病率隨年齡增加而增高。臨床表現為認知能力下降、精神行為異常、日常生活能力降低等。研究發現，AD發病機制與中樞膽堿能損傷和興奮性氨基酸毒性有關。據WHO在2012年4月公布數據顯示，全世界有近3560萬AD患者，預計人數到2030年翻一番(6570萬)，到2050年將達到現在的三倍。我國AD患者有600萬左右，預計到2025年我國將有1000萬AD患者。

美金剛目前在歐洲被批準用于中度到重度AD的治療，并且在美國被用于中度到重度AD的治療。美金剛是一種具有中等親和性的非競爭性NMDA受體拮抗劑，它既可以在病理情況下阻斷鈣離子通道，同時降低谷氨酸能的興奮性神經毒性作用，形成正常的學習和記憶，還可以保護病理毒性狀態下的神經元。這不同于生理性的鎂離子阻斷和高親和性NMDA受體拮抗劑的完全阻斷作用。Cummings等學者的臨床試驗和6項美金剛臨床研究的薈萃分析，均就美金剛治療AD患者的精神行為癥狀進行研究。結果顯示，美金剛可以有效緩解AD患者的多種精神行為癥狀，兩項研究結果均提示美金剛對激越、攻擊性和易激惹的精神行為癥狀也有顯著療效。因此，應用美金剛治療中重度AD患者，可取得顯著且具統計學意義的臨床療效，延緩了疾病的進展，同時美金剛具有很好的耐受性，提示應用美金剛治療中重度AD患者是非常有效的治療方法。

CN103181914保護了一種鹽酸美金剛緩釋膠囊，主要保護了膠囊內填充物為鹽酸美金剛緩釋微丸，緩釋微丸由含鹽酸美金剛的含藥小丸與一層緩釋包衣組成。此專利雖然解決了緩釋片突釋的風險，但是該膠囊的長期儲存過程中，易受潮濕環境影響。由于鹽酸美金剛極易溶于水，存在含藥層往緩釋層遷移的風險，從而有突釋的風險。專利CN103417491保護了鹽酸美金剛微丸制劑，主要保護了空白丸芯和包裹在外層的鹽酸美金剛藥物復合層的工藝，但是該專利與專利CN103181914同樣存在突釋風險。因此，制備工藝穩定，發明使鹽酸美金剛在高溫高濕條件下不發生突釋現象的處方工藝是急需解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的在于，設計采用多顆粒劑量單元膜控技術，每一單元進行多層包衣，制備鹽酸美金剛緩釋微丸，其中緩釋包衣層采用雙層緩釋膜控制，既保證了產品穩定性好，又確保藥物持續、均勻緩慢并完全地釋放。

為解決上述問題，本發明提供的技術方案如下：一種鹽酸美金剛緩釋微丸，所述鹽酸美金剛緩釋微丸從里至外依次包括空白丸芯、包含鹽酸美金剛的含藥層和緩釋包衣層，其特征在于：所述的緩釋包衣層包括第一層乙基纖維素包衣層和第二層Surelease包衣層，其中，乙基纖維素包衣層占空白丸芯和含藥層質量的1％-10％，優選2％-8％，更優選3％-5％；Surelease包衣層占空白丸芯和含藥層質量的1％-10％，優選2％-8％，更優選5％-7％。

更進一步的，本發明提供的鹽酸美金剛緩釋微丸，其空白丸芯、含藥層、緩釋層各部分重量百分比分別為，空白丸芯20％-80％，優選45％-75％，更優選55％-75％，更進一步優選60％-75％；含藥層10％-50％，優選15％-35％，更優選18％-30％；緩釋層5％-30％，優選5％-20％，更優選8％-15％。

更具體的，第一層乙基纖維素包衣層除乙基纖維素外，還包含增塑劑。所述的增塑劑選自聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油三酸酯和油酸中的一種或多種。

第一層乙基纖維素包衣層或第二層Surelease包衣層還包含致孔劑。所述的致孔劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一種或多種。

第一層乙基纖維素包衣層中乙基纖維素、致孔劑、增塑劑的質量比為5～35：1～10：1，優

選5～35：1～6：1；第二層Surelease包衣層中Surelease水分散體、致孔劑的質量比為10～40：

0～1，優選5～40：0～1。

更具體的，所述的鹽酸美金剛緩釋微丸其成型所用的空白丸芯選自微晶纖維素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯中的一種或多種。所述的空白丸芯的粒徑范圍為20-60目。

更具體的，所述的鹽酸美金剛緩釋微丸的含藥層除有效成分鹽酸美金剛外，還包括粘合劑、抗粘劑。