[發明專利]一種合成阿巴瑞克的方法

有效

• 申請號: 201610728619.3
• 申請日: 2016-08-25
• 公開（公告）號: CN107778354B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 馬中剛;郭德文;曾德志;文永均
• 申請（專利權）人: 成都圣諾生物制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發明涉及醫藥合成領域，公開了一種合成阿巴瑞克的方法。本發明所述方法通過Z保護基保護N6?(1?甲基乙基)賴氨酸(Lys(ipr))的側鏈，并采用全新的氨基樹脂、酸解劑等完成整個合成過程，所獲得的阿巴瑞克具有較高的純度和總收率，以及較低的單一雜質含量，無毒性乙內酰脲降解產物產生，可以指導阿巴瑞克的工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種合成阿巴瑞克的方法。

背景技術

阿巴瑞克由美國Praecis Pharma-ceuticals公司研制，2004年1月首次在美國上市，本品獲準用于不適宜接受促黃體生成素釋放激素(LHRH)激動劑治療又拒絕手術切除、并有下述一種或幾種情況的晚期癥狀性前列腺癌(PCA)的姑息治療：

(1)由于腫瘤轉移可能出現神經危害；

(2)由于局部侵害或轉移性疾病出現輸尿管或膀胱出口阻塞；

(3)由于腫瘤骨轉移而出現嚴重骨痛需要依賴麻醉性鎮痛藥；

阿巴瑞克主鏈氨基酸有10個，組成如下：

Ac-D-Nal¹-D-Cpa²-D-Pal³-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-D-Asn⁶-Leu⁷-Lys(iPr)⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂

阿巴瑞克通過直接抑制黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)分泌而減少睪丸內睪酮的生成。由于直接抑制LH的分泌，因此血漿睪酮濃度不會先升高后降低的現象。飽和結合研究結果顯示，阿巴瑞克對大鼠垂體LHRH受體的親和力很高。

目前，國內外關于阿巴瑞克制備報道的報道很少，無法為阿巴瑞克的工業化生產提供合理指導。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種合成阿巴瑞克的方法，使得本發明所述方法具有較高的純度和總收率，以及較低的最大單一雜質，特別是避免毒性乙內酰脲降解產物的產生。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種合成阿巴瑞克的方法，包括以下步驟：

步驟1、保護的D-Ala在縮合試劑和活化試劑作用下和式1所示氨基樹脂的氨基進行偶聯反應，得到肽樹脂1；

步驟2、按照阿巴瑞克氨基酸序列C端到N端的順序，從肽樹脂1出發，在縮合試劑和活化試劑作用下，將保護的Pro、保護的Lys(ipr,Z)、保護的Leu、保護的D-Asn、保護的N-Me-Tyr、保護的Ser、保護的D-Pal、保護的D-Cpa、Ac-D-Nal依次進行逐一延伸偶聯，得到阿巴瑞克肽樹脂；

步驟3、阿巴瑞克肽樹脂經酸解劑酸解后得阿巴瑞克粗品；

步驟4、阿巴瑞克粗品純化轉鹽后得阿巴瑞克純品；

其中，式1左側圓球表示聚苯乙烯樹脂。在傳統合成過程中，一般都是采用常規的Rink Amide系列樹脂，本發明在原有的MBHA樹脂上進行改進，提供出一種全新的載體樹脂MOBHA樹脂，即式1所示樹脂，所述式1氨基樹脂可購自西安藍曉科技新材料股份有限公司。本發明經過合成本品發現，該樹脂不僅在成本上低于Rink Amide系列樹脂，而且合成后的產品總收率可達到55％以上。MBHA樹脂的結構式如下，左側的圓球表示聚苯乙烯樹脂：

MBHA樹脂

阿巴瑞克主鏈氨基酸有10個，組成如下：