[發明專利]一種合成阿巴瑞克的方法

有效

• 申請號: 201610728619.3
• 申請日: 2016-08-25
• 公開（公告）號: CN107778354B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 馬中剛;郭德文;曾德志;文永均
• 申請（專利權）人: 成都圣諾生物制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

1.一種合成阿巴瑞克的方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1、保護的D-Ala在縮合試劑和活化試劑作用下和式1所示氨基樹脂的氨基進行偶聯反應，得到肽樹脂1；

步驟2、按照阿巴瑞克氨基酸序列C端到N端的順序，從肽樹脂1出發，在縮合試劑和活化試劑作用下，將保護的Pro、保護的Lys(ipr,Z)、保護的Leu、保護的D-Asn、保護的N-Me-Tyr、保護的Ser、保護的D-Pal、保護的D-Cpa、Ac-D-Nal依次進行逐一延伸偶聯，得到阿巴瑞克肽樹脂；

步驟3、阿巴瑞克肽樹脂經酸解劑酸解后得阿巴瑞克粗品，所述酸解劑為溴化氫的三氟醋酸溶液，酸解劑中溴化氫質量百分比濃度為5-10％；

步驟4、阿巴瑞克粗品純化轉鹽后得阿巴瑞克純品；

其中，式1左側圓球表示聚苯乙烯樹脂。

2.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述保護的D-Ala、保護的Pro、保護的Leu、保護的D-Asn、保護的N-Me-Tyr、保護的Ser、保護的D-Pal、保護的D-Cpa如下：

Fomc-D-Ala或Boc-D-Ala；Fmoc-Pro或Boc-Pro；Fmoc-Leu；Fmoc-D-Asn(Trt)；Fmoc-N-Me-Tyr(tBu)；Fmoc-Ser(tBu)；Fmoc-D-Pal；Fmoc-D-Cpa。

3.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述保護的Lys(ipr,Z)為Boc-Lys(ipr,Z)。

4.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述縮合試劑為N,N-二異丙基碳二亞胺、N,N-二環己基碳二亞胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/有機堿、2-(7-氮雜-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/有機堿、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽/有機堿、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯/有機堿中的一種。

5.根據權利要求4所述方法，其特征在于，所述有機堿為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啡啉。

6.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述活化試劑為1-羥基苯并三唑或N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑。

7.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述保護的D-Ala、保護的Pro、保護的Lys(ipr,Z)、保護的Leu、保護的D-Asn、保護的N-Me-Tyr、保護的Ser、保護的D-Pal、保護的D-Cpa、Ac-D-Nal分別與氨基樹脂氨基的摩爾比為1-6:1。