[發明專利]一種手性β2?氨基酸衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610715437.2
• 申請日: 2016-08-25
• 公開（公告）號: CN106316871B
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發明（設計）人: 池永貴;黃軒
• 申請（專利權）人: 蘇州山青竹生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/34;C07D307/54;C07D333/24;C07D213/55
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙)32231
• 代理人: 張宇

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種手性β²-氨基酸衍生物及其制備方法。

背景技術

非天然氨基酸很多具有良好的生理活性且作為重要中間體，而被廣泛用于上市藥物及大量正在開發的新藥當中，在醫藥領域越來越重要。但合成這類分子的難點在于手性控制，現有的方法有：一、手性拆分，包括結晶法、化學拆分法、萃取拆分法，這一方法的缺點是損失至少一半的原料，大部分拆分效率不高；二、生物酶拆分法，這一方法穩定性較差，不利于應用于大規模生產（PCT Int. Appl., 2005085462）；三、色譜拆分法，這一方法好處在于簡單通用，但限制也很明顯，設備成本高，制備量少，不適合大規模制備；四，不對稱合成，這類方法優點是，能夠最為直接的構建手性中心，效率最高，難點是尋找合適的手性催化劑，以及該催化劑的催化效率。現階段已工業化的不對稱反應中，不對稱氫化約占到70%（CN102249833B），其它不對稱合成還有很大的開發空間。相較于傳統的貴金屬催化，有機小分子催化具有無重金屬毒性以及反應條件溫和等特點。

β-氨基酸作為一類重要的化合物，在藥物合成以及蛋白質修飾等方面有著很多用途。現階段，有部分β-氨基酸已經商業化，但大部分報道的方法是由手性輔基誘導出來，手性控制一般，且結構多樣性以及衍生物有限（Chem. Commun. 2004, 2778；J. Org. Chem. 2008, 73, 3970.）。

發明內容

針對背景技術中所存在的問題，本發明提供一種手性β²-氨基酸衍生物及其制備方法。

為了實現本發明目的而采用的技術方案為：一種手性β²-氨基酸衍生物，所述手性β²-氨基酸衍生物具有如下結構通式：

其中，R選自C₁-C₁₆直鏈或者支鏈烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一種。

為了實現本發明另一目的而采用的技術方案為：一種手性β²-氨基酸衍生物的制備方法，包括如下制備步驟：

1）混合酸酐的制備：在冰水浴和氮氣保護條件下，由化合物-V與特戊酰氯，二氯甲烷為反應溶劑，反應濃度為0.2～1M，加入三乙胺，反應溫度為0～30^oC，制成混合酸酐；所制得的混合酸酐不經過分離，直接用于反應；

2）化合物-III的制備：向步驟1）中制得的混合酸酐中，繼續加入氮雜卡賓催化劑前體NHC-I和保護芐基胺，反應溫度為0～40^oC，攪拌至反應完成，旋干，過快速硅膠柱，得到化合物-III純品；

3）化合物-IV的制備：在步驟2）制得化合物-III后，旋干，加入甲醇，反應濃度為0.2～1M，在催化劑5% Pd/C，12N HCl條件下，在氫氣氛圍下，攪拌，過濾，旋干，得到的固體用乙酸乙酯洗滌，即得到β²-氨基酸甲酯的鹽酸鹽。

優選的，在步驟1）中所述化合物-V具有如下結構通式：

，

其中R選自C₁-C₁₆直鏈或者支鏈烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一種。

步驟1）中，所述化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩爾比為1（1～3）：（1～3），優選為1：1：1.2，所述反應溫度為0^oC，反應濃度為0.3M，反應時間為2小時。

優選的，在步驟2）所述化合物-III的制備中，混合酸酐、氮雜卡賓催化劑前體NHC-I和保護芐基胺的摩爾比為2：（0.05～1）：（1～3），優選為1.2：0.1：1，反應溫度為35^oC，反應時間為24小時。

優選的，在步驟（3）所述化合物-IV的制備中，化合物-III生成后不經過純化，直接旋干，加入甲醇氫化脫芐基，優選甲醇濃度為0.3M，以化合物-III 100%收率計算，化合物-III、Pd/C和濃鹽酸的摩爾比為1：（0.05～0.5）：（2～20），優選為1：0.05：5，反應壓力為1個大氣壓，反應溫度為室溫，反應時間48小時。

在在步驟2）中，所述化合物-III具有如下結構通式：