[發(fā)明專利]一種手性β2?氨基酸衍生物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610715437.2
• 申請(qǐng)日: 2016-08-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106316871B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 池永貴;黃軒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州山青竹生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C227/18
• 分類號(hào): C07C227/18;C07C229/34;C07D307/54;C07D333/24;C07D213/55
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙)32231
• 代理人: 張宇

1.一種手性β²-氨基酸衍生物的制備方法，其特征在于：包括如下制備步驟：

1）混合酸酐的制備：在冰水浴和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，由化合物-V與特戊酰氯，二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)濃度為0.2～1M，加入三乙胺，反應(yīng)溫度為0～30^oC，制成混合酸酐；所制得的混合酸酐不經(jīng)過(guò)分離，直接用于反應(yīng)；

2）化合物-III的制備：向步驟1）中制得的混合酸酐中，繼續(xù)加入氮雜卡賓催化劑前體NHC-I和保護(hù)芐基胺，反應(yīng)溫度為0～40^oC，攪拌至反應(yīng)完成，旋干，過(guò)快速硅膠柱，得到化合物-III純品；

3）化合物-IV的制備：在步驟2）制得化合物-III后，旋干，加入甲醇，反應(yīng)濃度為0.2～1M，在催化劑5% Pd/C，12N HCl條件下，在氫氣氛圍下，攪拌，過(guò)濾，旋干，得到的固體用乙酸乙酯洗滌，即得到為β²-氨基酸甲酯的鹽酸鹽的化合物-IV；

其中，步驟1）中所述化合物-V具有如下結(jié)構(gòu)通式：

，

步驟2）中所述氮雜卡賓催化劑前體NHC-I具有如下結(jié)構(gòu)式：

，

步驟2）中所述化合物-III具有如下結(jié)構(gòu)通式：

，

步驟3）中所述化合物-IV具有如下結(jié)構(gòu)通式：

，

其中，R選自C₁-C₁₆直鏈或者支鏈烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性β²-氨基酸衍生物的制備方法，其特征在于：步驟1）中，所述化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩爾比為1: （1～3）：（1～3），所述反應(yīng)溫度為0^oC，反應(yīng)濃度為0.3M，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性β²-氨基酸衍生物的制備方法，其特征在于：在步驟2）所述化合物-III的制備中，混合酸酐、氮雜卡賓催化劑前體NHC-I和保護(hù)芐基胺的摩爾比為2：（0.05～1）：（1～3），反應(yīng)溫度為35^oC，反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性β²-氨基酸衍生物的制備方法，其特征在于：在步驟3）所述化合物-IV的制備中，化合物-III生成后不經(jīng)過(guò)純化，直接旋干，加入甲醇，氫化脫芐基，以化合物-III 100%收率計(jì)算，化合物-III、Pd/C和濃鹽酸的摩爾比為1：（0.05～0.5）：（2～20），反應(yīng)壓力為1個(gè)大氣壓，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間48小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性β²-氨基酸衍生物的制備方法，其特征在于：所述手性β²-氨基酸衍生物的結(jié)構(gòu)為：

。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述手性β²-氨基酸衍生物的制備方法，其特征在于：所述手性β²-氨基酸衍生物由如下步驟制得：

1）在冰水浴下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向250mL圓底燒瓶中，加入苯丙酸3.6g溶解于80mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺4.0mL，慢慢滴加入特戊酰氯2.95mL，保持此溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，制得混合酸酐溶液；

2）室溫下，繼續(xù)向步驟1）所制得的混合酸酐溶液中，加入保護(hù)芐基胺4.83g以及氮雜卡賓催化劑前體NHC-I 838mg，加熱并保持反應(yīng)溫度35^oC，反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)，旋干反應(yīng)溶劑，快速柱層析，其中乙酸乙酯：石油醚=1：10，得到白色固體化合物-III-a；

3）將上述步驟2）制得的化合物-III-a 用TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，直接旋干，得到的粗產(chǎn)品不經(jīng)過(guò)純化，加入甲醇80mL，5%鈀碳2.12g和濃鹽酸12N，8mL，氫氣球置換3次氣體，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間48小時(shí)，墊硅藻土過(guò)濾掉鈀碳，旋干，得到的固體用乙酸乙酯洗滌，得到淡黃色固體，即制得手性β²-氨基酸衍生物。