[發明專利]JAK抑制劑的中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201610707558.2
• 申請日: 2016-08-23
• 公開（公告）號: CN107759623B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 曹標;朱杭杭;吳建忠;田廣輝
• 申請（專利權）人: 蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D487/04
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

本發明涉及一種JAK抑制劑魯索利替尼新型關鍵中間體及其制備方法，該中間體化學名稱為(R)?3?(4?硼酸?1H?吡唑?1?基)?3?環戊丙腈。本發明為制備魯索利替尼提供了新的路線，該路線的各步反應均具有較高收率，反應總收率高，所得產品純度好，反應的后處理簡單，無需柱層析；且采用該路線，所需要的原料或用到的催化劑等物質都比較容易得到，與現有技術比，本發明方法更經濟、更適于工業化生產。

技術領域

本發明涉及JAK抑制劑魯索利替尼制備技術領域，具體涉及新型魯索利替尼中間體，其制備方法以及魯索利替尼的制備方法。

背景技術

魯索利替尼(Ruxolitinib)為一種可口服給藥的選擇性JAK1/JAK2激酶抑制劑，是首個被美國FDA批準用于治療中級或高危骨髓纖維化(2011年，商品名：Jakafi)，包括原發性骨髓纖維化，真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化和原發性血小板增多癥后骨髓纖維化(2014年)。目前，魯索利替尼Jakavi已獲全球50多個國家批準，包括歐盟、加拿大和一些亞洲、拉丁美洲和南美洲國家。與此同時，近期有國外報道該藥也可以用于治療禿斑，這方面研究正在進一步開展中，因此，該藥的研究具有重要的意義。

魯索利替尼的化學結構式如下：

目前，就合成方面來說，制備魯索利替尼(Ruxolitinib)主要有以下幾條路線：

①、專利WO2007070514(化合物專利)報道路線：

該路線為魯索利替尼化合物專利，該路線的最大缺點在于關鍵中間體2(Sem保護的魯索利替尼)需用手性制備柱制備，效率低，成本太高，實際應用價值偏低。

②專利WO2010083283A2(制備路線專利)報道路線1：

該路線以環戊醛為起始原料先witting反應制備3-環戊基丙烯醛，在手性催化劑條件下與4-溴吡唑不對稱michael加成反應得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙醛，再與氨水和碘反應三步制得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈(ee值85％)，同聯硼頻哪醇酯偶聯得到(R)-3-(4-硼酸頻哪醇酯-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈，然后再與4-氯吡唑并嘧啶偶聯產物得到魯索利替尼。該路線最大缺點在于手性誘導試劑分子量大，制備條件苛刻，制備成本高，不對稱michael加成的方法選擇性不高，不適合放大生產。

③專利WO2010083283A2(制備路線專利)報道路線2，3：

上述兩條路線主要通過炔烴中間體michael加成，在手性催化劑條件下不對稱氫化得到相關的手性中間體ee值97％，這兩條路線最大缺點在于兩個炔烴的中間體原料不易制備，成本高；氫化使用的手性催化劑制備困難，成本相當昂貴，不適合工業化生產。

④專利WO2010083283A2(制備路線專利)報道路線4：

該路線通過michael加成得到消旋的(4-硼酸頻哪醇酯-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈，再經過手性柱制備分離純化得到(R)-3-(4-硼酸頻哪醇酯-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈，該路線不適合放大生產，效率低，生產成本高。

⑤文獻Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7149–7153，Alexander M.Haydl等人報道路線：