[發明專利]JAK抑制劑的中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201610707558.2
• 申請日: 2016-08-23
• 公開（公告）號: CN107759623B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 曹標;朱杭杭;吳建忠;田廣輝
• 申請（專利權）人: 蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D487/04
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

1.一種魯索利替尼或其鹽的制備方法，其特征在于：所述方法采用(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈作為制備中間體；

所述制備方法具體包括：采用(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈和6-鹵素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺為原料，先使二者發生Suzuki偶聯反應生成(3R)-環戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈，然后使(3R)-環戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈發生脫保護基和閉環反應生成魯索利替尼；所述6-鹵素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺中，胺為氨基保護基取代的胺；

其中，所述制備方法還包括使化合物8與格氏試劑和硼酸酯反應生成化合物9所示的(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈的步驟，該步反應方程式如下：

2.根據權利要求1所述的魯索利替尼或其鹽的制備方法，其特征在于：所采用的格氏試劑為選自異丙基氯化鎂、叔丁基氯化鎂、乙基氯化鎂中的一種或多種的組合；所述硼酸酯為選自硼酸三異丙酯、硼酸三甲酯及硼酸三乙酯中的一種或多種的組合。

3.根據權利要求1所述的魯索利替尼或其鹽的制備方法，其特征在于：先將(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈溶于溶劑中，氮氣保護，降溫至-10℃以下，滴加格氏試劑，加完后，升溫至-5～5℃，攪拌反應0.5～2h，然后控制溫度-5℃以下，滴加干燥的硼酸酯，滴完后，-5～5℃反應1～2h，結束反應。

4.根據權利要求1所述的魯索利替尼或其鹽的制備方法，其特征在于：所述制備方法還包括使(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙酰胺(化合物7)在有機溶劑中、脫水劑作用下反應生成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈(化合物8)的步驟，反應方程式如下：

5.根據權利要求4所述的魯索利替尼或其鹽的制備方法，其特征在于：所述生成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙腈的反應中，脫水劑選自五氧化二磷、三氯乙酰氯/三乙胺、氯化鋅及二氯磷酸乙酯/DBU，反應在溫度60～70℃下進行。

6.根據權利要求4所述的魯索利替尼或其鹽的制備方法，其特征在于：所述制備方法還包括使(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙酸(化合物6)先與羰基二咪唑(CDI)在溶劑中反應，然后通入氨氣進行反應獲得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙酰胺(化合物7)的步驟，反應方程式如下：

7.根據權利要求6所述的魯索利替尼或其鹽的制備方法，其特征在于：所述制備方法還包括利用手性胺拆分3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙酸獲得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙酸的步驟。

8.根據權利要求7所述的魯索利替尼或其鹽的制備方法，其特征在于：所述手性胺選自S-苯乙胺、D-苯甘氨醇、(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(R)-2-異丙氨基-2-苯基乙醇、(1S,2R)-1-氨基-2-茚醇、(S)-1-(2-萘基)乙胺、奎寧、辛可尼丁、辛可寧、金雞納堿、番木鱉堿二水合物、硫酸馬錢子堿五水化合物、麻黃素、嗎啡、亮氨酰胺、酪氨酸乙酸肼。

9.根據權利要求7或8所述的魯索利替尼或其鹽的制備方法，其特征在于：先使3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙酸與手性胺反應，然后對產物體系進行析晶和分離固體結晶，最后對固體結晶進行酸解得到所述(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環戊丙酸。