[發(fā)明專利]4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環(huán)戊二烯-5-基氧基)苯氰的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610703804.7
• 申請日: 2016-08-22
• 公開（公告）號: CN107759625B
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王元;劉傳軍;唐文生;何訓(xùn)貴
• 申請（專利權(quán)）人: 藥源藥物化學(xué)（上海）有限公司
• 主分類號: C07F5/04
• 分類號: C07F5/04
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發(fā)明公開了一種抗炎藥含硼小分子4?(1?羥基?1,3?二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環(huán)戊二烯?5?基氧基)苯氰(化合物I)的制備方法，其包括如下步驟：在有機溶劑中，以化合物II為起始物料，在強堿存在下與硼酸酯反應(yīng)生成硼酸中間體，不經(jīng)分離，繼續(xù)進行環(huán)合反應(yīng)，“一鍋法”制備化合物I。本路線采用“一鍋法”制得化合物I，避免了繁瑣的保護脫保護步驟，操作簡便、環(huán)境友好、有明顯成本優(yōu)勢，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗炎藥含硼小分子4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環(huán)戊二烯-5-基氧基)苯氰的制備方法。

背景技術(shù)

不規(guī)則的炎癥為廣泛的人體疾病的主要因素。患有變性病癥的人通常在其血液中展示出過量水平的促炎調(diào)節(jié)劑。一類這樣的促炎調(diào)節(jié)劑為細胞因子。直接因炎性細胞因子導(dǎo)致的常見醫(yī)學(xué)問題的非限制性實例包括：關(guān)節(jié)炎，其中炎性細胞因子可以導(dǎo)致滑膜中的損害并且破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨；腎衰竭，其中炎性細胞因子限制循環(huán)和損害腎單位；包括：狼瘡，其中炎性細胞因子加劇免疫復(fù)合物沉積和損害；哮喘，其中炎性細胞因子阻塞氣道；假屑病，其中炎性細胞因子誘導(dǎo)皮炎；膜腺炎，其中炎性細胞因子誘導(dǎo)膜腺細胞損傷；過敏癥，其中炎性細胞因子誘導(dǎo)血管通透性和充血；纖維化，其中炎性細胞因子攻擊受創(chuàng)傷的組織；手術(shù)并發(fā)癥，其中炎性細胞因子阻止愈合；貧血，其中炎性細胞因子攻擊紅細胞生成素產(chǎn)生；纖維肌痛，其中炎性細胞因子在纖維肌痛患者中升高。

與慢性炎癥相關(guān)的其他疾病包括：癌癥；心臟病發(fā)作，其中慢性炎癥促成冠狀動脈粥樣硬化；阿爾茨海默病，其中慢性炎癥破壞腦細胞；充血性心力衰竭，其中慢性炎癥導(dǎo)致心肌萎縮；中風(fēng)，其中慢性炎癥促進血栓一栓塞情況；主動脈瓣狹窄，其中慢性炎癥損害血栓。動脈硬化，骨質(zhì)疏松癥，帕金森病，感染，炎癥性腸病，包括克羅恩病和潰病性結(jié)腸炎以及多發(fā)性硬化(典型自身免疫炎癥一相關(guān)疾病)也涉及炎癥。在晚期階段中的某些疾病可以威脅生命。炎性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰病性結(jié)腸炎(UC)，它們兩者均為在世界上許多地區(qū)發(fā)生頻率增加的特發(fā)性慢性疾病。在美國，每年有超過600，000人受到侵害。IBD可以涉及小腸，大腸或它們兩者。CD可以涉及胃腸道的任何部分，但最頻繁地涉及小腸和結(jié)腸。它忽略了直腸或?qū)е轮蹦c周圍引流的炎癥或感染。UC通常導(dǎo)致通常在直腸開始的大腸下部中的潰病。癥狀可變，但可以包括腹瀉，發(fā)熱和疼痛。具有延長的UC的患者發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險增加。目前沒有令人滿意的治療，因為IBD的原因仍然不清楚，不過，己經(jīng)提出了感染和免疫學(xué)機制。因此，需要治療上述炎癥相關(guān)疾病的新手段。

本發(fā)明的含硼小分子4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環(huán)戊二烯-5-基氧基)苯氰具有治療或預(yù)防人或動物與炎癥相關(guān)的疾病的效果。

世界專利WO2007095638(同族中國專利CN101420854)，美國專利US8039451保護了化合物I，并報道了制備方法。

方法1：

該方法使用2-溴-5-羥基苯甲醛為原料；采用了保護脫保護策略，即芐醇羥基使用氯甲基甲基醚(MOM-Cl)保護，引入硼基團后后脫除保護。另外，氯甲基甲基醚為劇毒試劑，有刺激性臭味，易揮發(fā)，具有催淚性，條件苛刻，不環(huán)保，不利于放大生產(chǎn)中的勞動保護。

方法2：

該方法使用2-溴-5-羥基苯甲醛為原料，使用乙二醇進行保護醛基，在引入硼的反應(yīng)中使用了金屬鈀催化劑以及聯(lián)硼酸頻那醇酯。該路線也采用了保護脫保護的策略，工藝復(fù)雜。鈀催化劑和聯(lián)硼酸頻那醇酯價格都很高，導(dǎo)致該原料成本和生產(chǎn)成本均高。

因此開發(fā)一種不需要保護脫保護，避免使用不環(huán)保和昂貴試劑的路線十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種式I化合物的制備方法，其包括如下步驟：