[發明專利]一種咪唑并吡啶的硫化衍生物及其制備方法

在審

• 申請號: 201610701620.7
• 申請日: 2016-08-22
• 公開（公告）號: CN107759586A
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發明（設計）人: 湯日元;詹靈芝;魏亮;寧云云;鐘曉林;徐莉;賴鏡雄
• 申請（專利權）人: 華南農業大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司44245
• 代理人: 雷月華,裘暉

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域和潛在活性分子制備領域，具體涉及一種咪唑并吡啶的硫化衍生物及其制備方法。

背景技術

硫醚是一類重要的基礎有機化合物，因為具有優良的抗病毒、殺菌、除草、殺蟲等生物活性，且大多具有高效、低毒、低殘留等特點，常作為有機合成和藥物合成的中間體，廣泛應用于醫藥、農藥、高分子材料和香精香料的合成。例如：在醫藥方面，經研究發現有些雜環類硫醚化合物是治療艾滋病、癌癥和阿爾察默病的活性物質。在農藥方面，許多硫醚類農藥新品種作為高效的殺蟲劑、殺菌劑、除草劑不斷問世，如日本北興化學公司開發的霉能靈、先正達公司開發的環酯草醚等。在高分子材料方面，聚芳硫醚樹脂因普遍具有優良的耐高溫、耐腐蝕、耐輻射、阻燃、均衡的物理機械性能和極好的尺寸穩定性以及優良的電性能等特點，被作為結構性高分子材料廣泛使用。在香精香料方面，硫醚類香料是可食用含硫化合物品種最多的一類，在食品調香中廣泛應用。隨著硫醚化合物應用范圍的擴大，它們在人類的生產和生活中扮演著越來越重要的角色，人們對它們的需求也與日俱增。這使得硫醚產業的發展趨勢不僅需要在生產技術方面的突飛猛進，同時，具備優勢骨架和活性官能團的硫醚化合物更是成為時代寵兒。一批新型的硫醚化合物的合成成為市場需求，迫在眉睫。

通過硫橋將不同的藥物先導骨架或生物活性基團嫁接在一起，可以獲得潛在的新型藥物分子。目前，深受合成化學家和生物化學家關注的藥物先導骨架主要有咪唑并吡啶、咪唑并噻唑、咪唑并嘧啶、咪唑并苯并噻唑等這一類咪唑并雜環先導化合物，它們均表現出了廣泛的生物活性。許多已上市的藥物都是由咪唑并雜環作為核心骨架修飾得到的。例如，咪唑并噻唑衍生物具有抗癌、抗病毒、抗稻瘟病等作用。又如，咪唑并吡啶衍生物具有抗病毒、抗潰瘍、抗菌、抗炎等功效，同時還被用于鈣通道阻止劑，除草劑，蛋白抑制劑等。而生物活性基團主要是指F、Cl、Br、OCH₃、CN、OH、烯(包括芳烯和烷烯)、炔、酯、含氧環烷烴、醚等，它們在人體生命活動的調節或者疾病的治療均發揮著重要作用。我們選取咪唑并吡啶作為藥物先導骨架作為母體，通過硫化技術，與各種生物活性基團嫁接，極有可能獲得高活性的藥物分子，在醫藥研究領域具有潛在的應用價值。

然而，傳統的硫化技術依賴于惡臭、劇毒的硫酚、硫醇，而且市售硫酚、硫醇結構單一，無法實現多樣性活性基團的導入。因此開發出一種溫和、綠色的基于硫橋的咪唑并吡啶與多種活性官能團的拼接技術，并制備出咪唑并吡啶的硫化產物，并加于專利保護是非常有必要的。

發明內容

為解決現有技術的缺點和不足，本發明的首要目的在于提供一種咪唑并吡啶的硫化衍生物的制備方法。該方法是一種咪唑并吡啶通過硫化反應與多種活性官能團的拼接技術，該技術創新性地使用了硫粉和具有活性官能團的鹵代烷作為反應底物，避開了傳統方法硫化需要使用到的惡臭、劇毒的硫酚、硫醇試劑，很好地體現了當今這個以綠色化學為主題，追求原子經濟性、節能生產的時代特色。此外，由于市售硫酚、硫醇結構簡單，取代基一般是短鏈烷烴或者是芳基，采用傳統方法硫化得到的硫醚沒有多樣性的官能團，實際應用前景不大。本發明采用廉價的硫粉和市面上容易購買得到的具有豐富官能團的鹵代烷代替硫酚、硫醇試劑，直接進行咪唑并雜環的硫化串聯反應，能直接實現碳氫鍵轉化，不需要對咪唑并吡啶前官能團化，也不需要制備相應的硫醇，實驗步驟高度經濟性。這對制備官能團多樣性的咪唑并吡啶的硫化衍生物，對研發高活性的藥物分子具有潛在的應用價值。

本發明的另一目的在于提供上述技術制備的咪唑并吡啶的硫化衍生物，這種化合物具備咪唑并吡啶優勢骨架和硫醚活性片段，具有廣泛的生物活性，在新藥研發和醫學研究領域具有廣闊前景。

本發明目的通過以下技術方案實現：

一種咪唑并吡啶的硫化衍生物，其結構式如式(Ⅰ)所示：

其中，R¹可以是烷基、F、CH₃O或CN，取代基可以在苯環的任意位置；R²可以是表1所列取代基中的任意一種；R³可以是烷基或F，取代基可以在吡啶環的任意位置。

表1