[發明專利]一種鹽酸洛氟普啶的制備方法

有效

• 申請號: 201610698352.8
• 申請日: 2016-08-21
• 公開（公告）號: CN107759562B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 范新華;屠永銳;王元;賀赟;劉傳軍;馬駿;何訓貴;周岳宇;唐文生
• 申請（專利權）人: 常州四藥制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種鹽酸洛氟普啶(即瑞伐拉贊)的制備方法。所述制備方法中，采用相轉移催化劑進行關鍵步驟的取代反應，使用水和/或者低沸點有機溶劑做溶劑方便回收，環境友好、適用于工業化大規模生產。

技術領域

本發明涉及質子泵抑制劑鹽酸洛氟普啶(即瑞伐拉贊)的制備方法。屬于藥物合成領域。

背景技術

鹽酸洛氟普啶(Revaprazanhydrochloride)，通用名鹽酸瑞伐拉贊，化學命名：5，6-二甲基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1(R，S)-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶鹽酸鹽，如下化合物1，分子結構式如下：

鹽酸洛氟普啶為韓國柳韓洋行開發的新型可逆性質子泵抑制劑，也是全球唯一上市的鉀競爭性酸泵抑制劑或酸泵拮抗劑(P-CABs)。酸泵拮抗劑與傳統拉唑類質子泵抑制劑(PPI)不同，P-CABs是通過競爭性抑制質子泵(即H+、K+-ATP酶)中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。由于本藥抑酸效果和質子泵活化情況無關，臨床上可明顯減少夜間酸突破的發生。該藥在2007年獲韓國FDA批準上市，用于治療十二指腸潰瘍和胃炎。治療胃潰瘍的適應癥已完成Ⅲ期臨床研究；治療胃食管反流病、功能性消化不良以及根除Hp的適應癥已進入Ⅱ期臨床研究。

EP0775120報道了鹽酸洛氟普啶合成工藝，以5,6-二甲基-2,4二羥基嘧啶在三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺條件下回流進行氯化，生成5,6-二甲基-2,4-二氯代嘧啶。采用DMF作溶劑，1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉在三乙胺條件下發生選擇性鹵取代，然后在DMF溶液中，與4-氟苯胺縮合，最后濃鹽酸成鹽，得到目標物洛氟普啶。合成路線如下路線一。

路線一

在上述路線中生成的5,6-二甲基-2,4-二氯代嘧啶有兩個反應位點，在與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉反應時不可避免的生成副產物，這樣不僅增加純化的難度，也會降低所希望產物的收率。

宋偉國等以硝酸胍為原料，經與2-甲基乙酰乙酸乙酯反應得到嘧啶環后，氯化，與1-甲基四氫異喹啉縮合得到化合物4,5二甲基-6-(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)嘧啶-2-胺，4,5-二甲基-6-(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)嘧啶-2-胺經醋酸酐乙酰化后與對溴氟苯發生偶聯反應，最后再與濃鹽酸成鹽，制得目標物洛氟普啶，合成路線圖如下路線二。本路線的步驟比較長，最后一步使用了醋酐，二甲苯溶劑，需通入氯化氫氣體制備鹽酸洛氟普啶。

路線二

專利WO9742186用4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶為起始物料，在吡啶溶液中，三氯氧磷氯代生成4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶。然后在醋酸鉀或三乙胺作為堿的條件下與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉縮合，加濃鹽酸成鹽，制得目標物鹽酸洛氟普啶，合成路線圖如下路線三。

路線三

這條路線步驟短，各步收率高，工藝穩定，原料易得，試劑價格便宜等優點，更加適合工業化生產。但專利WO9742186所述制備方法中，所用溶劑為高沸點的正己醇(沸點156-157度)或乙二醇(沸點197-198度)等，反應溫度高，反應時間長，需要24小時以上，并且每一步的中間體都需要分離純化。反應結束后，都是加入水直接析晶，溶劑難以再回收利用，造成較大的三廢處理，因此增加了生產成本。并且中間體的分離操作繁瑣、生產周期長、能耗高，難以實現工業化生產的“綠色化學”需求。

因此，急需一種操作簡便、環境友好、適用于工業化大規模生產的鹽酸洛氟普啶衍生物的制備方法。