[發(fā)明專利]一種手性磷酸酯的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610697419.6
• 申請日: 2016-08-19
• 公開（公告）號: CN107759632A
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發(fā)明（設計）人: 郭猛;胡明通;王篤政;強斌;杜廣釗
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司
• 主分類號: C07F9/24
• 分類號: C07F9/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本申請屬于藥物合成領域，具體而言，涉及一種手性磷酸酯的制備方法。

背景技術

吉利德在收購法莫賽特后，開發(fā)并上市了索非布韋(sofosbuvir，PSI-7977，GS-7977， )。2013年，F(xiàn)DA批準索非布韋與利巴韋林(RBV)聯(lián)用，用于HCV基因2型和3型病人的口服治療；并批準與注射用乙二醇干擾素(pegIFN)和利巴韋林(RBV)聯(lián)合用藥，用于治療HCV基因1和4型的初次患者。索非布韋的治療周期較長，通常需要12周-24周的療程，治療費用極其昂貴，目前全球僅有極少數(shù)患者能夠承受該治療并獲益。

式I-S所示化合物可以作為制備索非布韋的中間體，其與式Ⅱ化合物反應得到索非布韋：

現(xiàn)有的式I-S所示化合物的制備方法中，所得產(chǎn)物包含非對映異構體雜質式I-R所示化合物WO2011123645公開了一種將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法，但該方法操作繁瑣，所得產(chǎn)物收率需要進一步提高。并且，產(chǎn)物中較多殘留式I-R所示化合物，式I-R所示化合物性質與式I-S所示化合物接近，難以除去，影響后續(xù)反應所得目標產(chǎn)物索非布韋的手性純度。

發(fā)明內容

一方面，本申請?zhí)峁┮环N在溶液中將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法，包括將式I-R所示化合物在親核性堿、溶劑存在的條件下，轉化為式I-S所示化合物：

所述親核性堿選自甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉、丙酸鉀或五氟苯酚鈉。

在本申請的部分實施方式中，在溶液中將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法中，所述親核性堿優(yōu)選自甲醇鈉。

在本申請的部分實施方式中，在溶液中將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法中，所述親核性堿的投料量選自0.02～0.50當量，優(yōu)選自0.02、0.05、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.25、0.28、0.30、0.32、0.35、0.38、0.40、0.42、0.45、0.48或0.50當量。

在本申請的部分實施方式中，在溶液中將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法中，所述溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或任意兩種以上的混合溶劑，優(yōu)選自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、環(huán)己烷或任意兩種以上的混合溶劑，更優(yōu)選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸乙酯與正己烷的混合溶劑、乙酸乙酯與甲基叔丁基醚的混合溶劑、乙酸乙酯與異丙醚的混合溶劑。

在本申請的部分實施方式中，在溶液中將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法中，所述溶劑用量選自1～10倍體積，優(yōu)選自1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍體積。

在本申請的部分實施方式中，在溶液中將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法中，當溶劑選自兩種溶劑的混合溶劑時，高極性溶劑與低極性溶劑的體積比選自1:1～1:10，優(yōu)選自1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。

另一方面，本申請?zhí)峁┮环N置于加熱環(huán)境將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法，包括在堿試劑存在下，采用加熱烘干的方式將式I-R所示化合物轉化成I-S所示化合物，其中加熱烘干前式I-R所示的組合物呈固體形式，所得I-S所示化合物呈固體形式：

在本申請的部分實施方式中，所述置于加熱環(huán)境將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法中，所述堿試劑選自碳酸鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉、丙酸鉀或五氟苯酚鈉，優(yōu)選自碳酸鈉、甲醇鈉或丙酸鉀。

在本申請的部分實施方式中，所述置于加熱環(huán)境將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法中，所述加熱烘干選自常壓加熱烘干或減壓加熱烘干。

在本申請的部分實施方式中，所述置于加熱環(huán)境將式I-R所示化合物轉化為式I-S所示化合物的方法中，所述加熱環(huán)境的溫度選自30～120℃，優(yōu)選自30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。