[發(fā)明專利]一種鹽酸阿考替胺的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610696259.3
• 申請(qǐng)日: 2016-08-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106316979B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于德峰;耿強(qiáng);魏瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D277/56
• 分類號(hào): C07D277/56
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸阿考替胺的制備方法，采用原料廉價(jià)易得2,4,5?三羥基苯甲酸為原料，以碘甲烷在溫和的條件下進(jìn)行選擇性甲基化反應(yīng)得到2?羥基?4,5?二甲氧基苯甲酸甲酯，水解得到2?羥基?4,5?二甲氧基苯甲酸；2?羥基?4,5?二甲氧基苯甲酸在TCT、CDMT等為酰胺縮合劑和有機(jī)堿的作用下與2?氨基噻唑?4?甲酸甲酯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，再與二異丙基乙二胺經(jīng)胺解反應(yīng)得到阿考替胺，與鹽酸成鹽即可得到鹽酸阿考替胺；過(guò)程中避免了使用貴重的催化劑、原料以及環(huán)境污染大的試劑，使得整個(gè)合成過(guò)程不僅污染小，易處理，且各步驟的收率和純度高，對(duì)環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸阿考替胺的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride)，化學(xué)名為N-{2-雙(1-甲基乙基)氨基乙基}-2-(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；?氨基噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽，它是由日本Zeria新藥工業(yè)株式會(huì)社研制的一種新型M1、M2受體拮抗劑，2013年6月6日，由Astellas制藥與Zeria藥業(yè)在日本共同推出，率先批準(zhǔn)上市，成為世界上首個(gè)功能性消化不良(Functionaldyspepsia，F(xiàn)D)治療藥，本品被批準(zhǔn)用于治療FD引起的餐后飽脹上腹脹早飽。作為世界上第一個(gè)治療FD的藥物，該藥自然而然受到人們的廣泛的關(guān)注。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

研究者們相繼設(shè)計(jì)和研發(fā)了鹽酸阿考替胺的多種合成方法。目前關(guān)于鹽酸阿考替胺的制備已報(bào)道的幾種合成方法，如下：

路線一：黃建金等人在CN103665023A中報(bào)道了以2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸為起始原料，首先將原料的羧基鄰位的羥基加以保護(hù)，得到化合物a。羥基的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)先選取叔丁基二甲基硅烷基(TBSOTf)、叔丁氧羰基(Boc)。羥基保護(hù)的這一步收率高達(dá)90％。接著進(jìn)行了酰氯化、縮合、酯的氨解、脫保護(hù)、成鹽等反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物。由化合物a制備化合物b可以采用一鍋法制備，減少了反應(yīng)的操作步驟；該路線用到各種羥基保護(hù)試劑，價(jià)格不一，因此需進(jìn)一步優(yōu)化，選擇收率高且價(jià)格廉價(jià)的保護(hù)試劑以適應(yīng)工業(yè)化的生產(chǎn)；其合成路線如下：

路線二：中尾龍等人在CN1032237781中報(bào)道了以4,5-二甲氧基-2-苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)溴化、水解得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸。然后用亞磷酸三苯酯將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯酯。然后進(jìn)行氨化、成鹽等相關(guān)反應(yīng)即可得到鹽酸阿考替胺。用這種方法合成鹽酸阿考替胺，收率高達(dá)85％，但在第一步對(duì)起始原料進(jìn)行溴化時(shí)，需要用到大量的濃鹽酸和對(duì)人和環(huán)境毒性都較大的液溴，這一步反應(yīng)過(guò)程中也可能產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物。除此之外，在這條合成路線中，多次用到了高沸點(diǎn)的甲苯，需要多次蒸出甲苯和轉(zhuǎn)移物料，使得操作比較繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；其合成路線如下：

路線三：長(zhǎng)澤正名等人在CN1184471A中報(bào)道了以化合物2,4,5-三甲氧基苯甲酸為反應(yīng)原料，與BF₃、TiCl₄及AICl₃等路易斯酸在酯系或酰胺系溶劑中反應(yīng)選擇性地脫去該化合物2位甲氧基上的甲基，得到化合物2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸。接著在甲苯等烴系溶劑中以濃硫酸作催化劑與磷酸三苯酯衍生物發(fā)生苯基化反應(yīng)制得2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。進(jìn)一步進(jìn)行酰胺化反應(yīng)和酯的氨解，便可獲得鹽酸阿考替胺。文獻(xiàn)報(bào)道中，合成鹽酸阿考替胺的這條路線的總收率為75％，總收率比較高。但是這種合成方法的步驟較多。同時(shí)這條合成路線中用到了三氟化硼乙醚，導(dǎo)致后處理比較麻煩。除此之外，反應(yīng)中還用到了價(jià)格比較昂貴且原子經(jīng)濟(jì)性較差的磷酸三苯酯，這些因素使得合成鹽酸阿考替胺的成本大大增高；其合成路線如下：