[發明專利]一種鹽酸阿考替胺的制備方法

有效

• 申請號: 201610696259.3
• 申請日: 2016-08-22
• 公開（公告）號: CN106316979B
• 公開（公告）日: 2018-11-27
• 發明（設計）人: 于德峰;耿強;魏瑩
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸阿考替胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1)以2,4,5-三羥基苯甲酸為原料，在碘甲烷和堿性條件下進行甲基化反應得到2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯，然后經水解得到2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸，其中，甲基化反應中，2,4,5-三羥基苯甲酸、碘甲烷和堿的摩爾比為1:3～4:3～4.5；反應溫度50℃～100℃，反應時間1～10h；

2)2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸在縮合劑和有機堿的作用下與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯進行酰胺化反應得到2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯；

3)2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯與二異丙基乙二胺在氮氣保護下經胺解反應得到阿考替胺，與鹽酸成鹽即可得到鹽酸阿考替胺；其合成路線如下：

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，甲基化反應中的反應溶劑為水、醇類、丙酮、DMF、DMSO、苯或甲苯或它們的混合物；所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟1)中，甲基化反應中，2,4,5-三羥基苯甲酸、碘甲烷和堿的摩爾比為1:3～3.3:3～4；反應溫度50℃～80℃，反應時間2～4h。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，水解反應是在濃度10％的氫氧化鈉溶液中進行，水解溫度20℃～60℃，水解時間0.5～3h，水解完全后加稀鹽酸調節pH值至4-6，即得2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸；氫氧化鈉與2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的反應摩爾比為1:1～3。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，反應溶劑選自二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯中的一種或它們的混合物；所述縮合劑為2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、4,6-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪(CDMT)、2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪、4,6-二芐氧基-2-氯-1,3,5-三嗪或4,6-二苯氧基-2-氯-1,3,5-三嗪；所述有機堿包括三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基環己胺、N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述縮合劑為2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)或4,6-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪(CDMT)；反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸、2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯、縮合劑和有機堿的反應摩爾比為1:1-1.2:1～1.5:1～3，室溫反應時間1～3h。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中，反應溶劑為DMF、DMSO或甲苯；[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯、N,N-二異丙基乙二胺的摩爾比為1:1～3；反應溫度100℃～130℃，反應時間1～6h。