[發明專利]硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的結晶及其制備方法

有效

• 申請號: 201610695779.2
• 申請日: 2016-08-19
• 公開（公告）號: CN107759670B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 李小兵;羅汾;王增霞;許彥偉;李長洪
• 申請（專利權）人: 湖北瑞昊安科醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07K7/62
• 分類號: C07K7/62;C07K1/30;A61K38/12;A61P31/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發明提供硫酸多粘菌素B1或B2或其混合物的無水物結晶及其制備方法，制備方法包括以下步驟：(1)在硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物中加入水，使固體剛好全部溶解，得到飽和溶液；(2)將有機溶劑緩慢滴入所述飽和溶液中，或者將所述飽和溶液緩慢滴入有機溶劑中，析出固體，滴加過程溫度控制在0～60℃的范圍內；其中，所述有機溶劑選自C1～C4的醇、C3～C4的酮或乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一種或多種；(3)將固體濾出，真空干燥，得到硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的無水物結晶，其中硫酸多粘菌素B1具有晶型1和晶型A。通過本發明的方法制備得到的硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的無水物結晶顆粒松散，不粘連，特別有利于藥品的工業化生產。另外，本發明的方法可以有效地去除藥物中的雜質，具有更高的純度和澄清度，使藥品質量大大提高。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體地涉及硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的結晶及其制備方法。

背景技術

多粘菌素B是由多粘芽胞桿菌(bacillus polymyxa)產生的、由多種氨基酸和脂肪酸組成的一種堿性環狀多肽類抗生素。多粘菌素B產品為多組分化合物，包括多粘菌素B1、B2、B3、B1-1(歐洲藥典要求4種組分之和≥80.0％)，常用其硫酸鹽，其為白色或類白色粉末，具有引濕性。硫酸多粘菌素B對革蘭氏陰性細菌有強效的殺滅作用，特別是對NDM-1細菌(超級細菌)具有高度的體外敏感性，因而備受關注。因多粘菌素B3和B1-1這兩種組分具有腎毒性，含有四種組分的混合物臨床上主要是外用。而B1、B2兩種組分副作用小，可用于注射。高含量的多粘菌素B1和B2結晶具有更高的產品質量，可更多地用于注射用藥。

對于硫酸多粘菌素B成品的精制，因其不易結晶，所以多采用噴干法(專利申請CN201210519331.7)或凍干法(專利申請CN201510775580.6)。目前關于多粘菌素B結晶的專利有由專利申請CN201210379231.9公開的多粘菌素B1的二水化合物的結晶)，該專利中明確提出保護的化合物分子式為：C₅₆H₉₈N₁₆O₁₃·2H₂O，所保護的化合物不是硫酸鹽，并且該專利的多粘菌素B1二水化合物結晶采用丙酮和乙醚的混合物經沉淀而得，但乙醚極易揮發，在空氣中容易被氧化而引發爆炸，不適合工業化生產。另外，市場上的產品均為硫酸多粘菌素B混合物，有關硫酸多粘菌素B1單體的制備，本申請人提交的專利申請已經獲得授權(專利號ZL201110390624.5)，在該專利中，硫酸多粘菌素B1的純度可達99.5％，其固體通過噴干法得到。然而，采用目前的噴干法制備得到的硫酸多粘菌素B難以形成晶型，產物極易粘結成團，給生產和研究帶來諸多不便，同時也影響藥物的質量和療效。

發明內容

針對現有技術中的問題，本發明提供硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物的結晶及其制備方法，其中，硫酸多粘菌素B1、B2或其混合物可以通過專利ZL201110390624.5所述的方法制備。

本發明提供了一種硫酸多粘菌素B1的無水物結晶1，所述無水物結晶1使用Cu-Ka輻射、以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖譜在3.396、4.895、6.903處具有衍射峰；優選地，所述無水物結晶1使用Cu-Ka輻射、以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖譜如圖2A所示。

優選地，所述無水物結晶1以KBr壓片法測得的紅外吸收光譜在1071.93cm^-1、1242.91cm^-1、1384.25cm^-1、1457.69cm^-1、1524.29cm^-1、1639.38cm^-1、2957.69cm^-1、3064.55cm^-1、3270.53cm^-1處具有特征譜帶；更優選地，所述無水物結晶1以KBr壓片法測得的紅外吸收光譜如圖3A所示。