[發明專利]四嗪類化合物及其制備方法、應用

有效

• 申請號: 201610692913.3
• 申請日: 2016-08-19
• 公開（公告）號: CN106317112B
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 吳昊星;游姣
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07F9/6524
• 分類號: C07F9/6524;C07D257/08;C07D409/06;C09K11/06
• 代理公司: 成都行之專利代理事務所(普通合伙) 51220
• 代理人: 譚新民

本發明公開了四嗪類化合物及其制備方法、應用，四嗪類化合物為四嗪磷酸酯，通過本發明所述制備方法制備的四嗪磷酸酯能夠應用于制備四嗪類衍生物，含有熒光基團的四嗪類衍生物可作為生物正交熒光探針。以本發明所述四嗪磷酸酯為中間體制備四嗪類衍生物，不僅制備的四嗪類衍生物種類多，而且能夠適用于遠紅/近紅外發射波長以及長斯托克位移生物正交熒光探針，所制備的生物正交熒光探針具有專一性更強，背景信號更低、熒光激活靈敏高效等優勢。

技術領域

本發明涉及四嗪類化合物制備技術領域，具體涉及四嗪類化合物及其制備方法、應用。

背景技術

四嗪類化合物及其衍生物具有較多的生理活性，如抗炎、鎮痛、抗病毒、抗菌及抗癌。其中，含有熒光基團的四嗪類衍生物可以作為生物熒光正交探針，四嗪類衍生物和相應的生物正交化學具有生物兼容性好、體內穩定性、反應迅速等優點已經被廣泛的應用于從分子和亞細胞結構層面探尋細胞和組織生命過程的化學生物學、藥學等重要研究領域。更重要的是四嗪類化合物固有物理化學性質，使其可以被設計為生物熒光正交探針，該類探針的熒光信號僅通過生物正交反應激活，從而大幅降低生物體內未反應的探針背景信號，達到提高影像的分辨率和檢測靈敏度。

但是，通過目前的一些四嗪類化合物中間體制備得到的四嗪類衍生物有限，多為含芳香基團的衍生物，所得生物熒光正交探針對熒光的淬滅均是通過化學鍵能量轉移(或福斯特共振能量轉移)來實現，即四嗪類化合物與已知熒光分子共價連接后，處于激發態的能量從熒光發色團工體供體轉移到四嗪受體并以非輻射的形式釋放。由于淬滅機理和現有四嗪類化合物的固有物理化學特征等因素的限制，目前只適用于部分可見光區的熒光分子，現有的具有較長吸收波長的遠紅/近紅外熒光分子難以通過上述機理進行熒光淬滅，限制了現有四嗪類化合物在深度組織成像等領域的應用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種四嗪類化合物，解決現有的四嗪類化合物合成四嗪類衍生物結構有限、所制備的四嗪類生物正交熒光探針只適用于部分可見光區的熒光分子的問題。

此外，本發明還提供一種四嗪類化合物的制備方法、應用。

本發明通過下述技術方案實現：

四嗪類化合物，四嗪類化合物為四嗪磷酸酯，其結構式為：

其其中，R₁為-H、取代烷基、未取代烷基、噻吩基、-(CH₂)_xNHBoc、-(CH₂)_xNHt-Bu、-(CH₂)_xNHFmoc、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH₂、仲氨基、叔氨基、羧基、苯基或苯乙基，其中，x＝1-5。

所述取代烷基是指烷基中的H被其它元素或基團取代、未取代烷基是指H未被取代。

以R₁為甲基為例，將四嗪磷酸酯的結構通過¹H NMR進行表征，其中各氫原子的化學位移具體如下：

¹H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ4.24(s,4H,-OCH₂CH₃),3.99(s,2H,-CH₂PO(OEt)₂),3.11(s,3H,-CH₃),1.35(s,6H,-OCH₂CH₃)。該目標產物的結構與預期結構一致。

四嗪類化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)、以化合物1為起始原料，經甲醚水解反應得到化合物2；

2)、化合物2經過溴取代得到化合物3；

3)、化合物3與磷酸三乙酯反應得到四嗪磷酸酯；