[發(fā)明專利]藥物中間體3,5?二甲氧基?鄰苯二甲酸酐的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610667526.4
• 申請日: 2016-08-15
• 公開（公告）號: CN107759549A
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃增才
• 申請（專利權(quán)）人: 黃增才
• 主分類號: C07D307/89
• 分類號: C07D307/89
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學領(lǐng)域，涉及藥物中間體的制備方法，具體涉及3,5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐的合成方法。

背景技術(shù)

3,5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐是合成金絲桃素、大黃素、大黃素葡萄糖苷等藥物的重要中間體。據(jù)研究證明，金絲桃素等藥物具有很好的生理活性，應(yīng)用價值很高，尤其在抗艾滋病毒方面有顯著的療效。但因金絲桃素在天然植物中含量甚微，遠不能滿足臨床及基礎(chǔ)研究的需要，價值通過人工培養(yǎng)的中藥有多種不利因素。因此，尋求一種3,5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐的化學合成途徑非常重要。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種3,5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐的合成方法。

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是，提供一種藥物中間體3,5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐的合成方法，包括以下步驟：

a）(4,6-二甲氧基-3-三氯甲基)-2-苯并[c]呋喃酮(I)的合成

首先取一定量3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯和水合氯醛加入四頸瓶中，然后配制90％的硫酸，無需冷卻，加入四頸瓶中，在劇烈攪拌下反應(yīng)開始，控制反應(yīng)溫度連續(xù)機械攪拌24h后，反應(yīng)結(jié)束；倒出產(chǎn)物于一定量的水中攪拌，抽濾，再用50％的熱甲醇洗滌濾餅數(shù)次，除去沒有反應(yīng)的原料；干燥產(chǎn)物，稱重，留取一定量的產(chǎn)物作檢測；產(chǎn)物I為白色晶體，熔點125-127℃；

b）(4，6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮-3-羧酸(Ⅱ)的合成

取60g產(chǎn)物I，加入四頸瓶中，將配制好的305mL16.8％氫氧化鈉溶液緩慢加入反應(yīng)器中，攪拌，緩慢升溫使溫度控制在80-90℃；反應(yīng)3h后，溶液由無色到最后為黃褐色，反應(yīng)結(jié)束；停止加熱，冷卻，抽濾；濾液中加入稀酸，酸化，靜置；分離出白色沉淀產(chǎn)物II，即(4，6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮-3-羧酸；

c）(4，6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮(Ⅲ)的合成

取30g產(chǎn)物Ⅱ加入三頸瓶中，并加入75mL的鄰苯二甲酸二甲酯作溶劑，攪拌，加熱，保持溫度在180-185℃，加熱至無氣體放出時為止；放置冷卻，物質(zhì)凝固；加入一定量的甲醇溶液，攪拌，一部分固體溶解；溶液抽濾，濾餅用乙醚洗3次，干燥濾餅，得到淺黃色固體產(chǎn)物III；

d）3，5-二甲氧基-鄰苯二甲酸(Ⅳ)的合成

取20g的產(chǎn)物Ⅲ加入三口瓶中，在室溫下緩慢加入一定量3％高錳酸鉀的堿性溶液，攪拌足夠的時間，直到高錳酸鉀不再退色為止，氧化反應(yīng)完全；加熱混合物到50℃，并加入一定量的乙醇脫色，除去過量的高錳酸鉀，并蒸出過量的乙醇和一部分水；抽濾，濾液用酸酸化，有白色沉淀析出，靜置，抽濾，干燥濾餅，得到白色固體產(chǎn)物IV；

e）3，5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐的合成取

9g的產(chǎn)物Ⅳ和36g的乙酸酐加入四頸瓶中，加熱回流2h后，反應(yīng)基本完全，冷卻混合物后就會有一部分純凈的酸酐結(jié)晶出來，抽濾；濾液減壓蒸餾全部蒸出乙酸后，并冷卻，得到另外部分的純凈結(jié)晶，結(jié)晶用苯及石油醚重結(jié)晶，即得到了最終產(chǎn)物3，5一二甲氧基一鄰苯二甲酸酐。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，上述技術(shù)方案中的一個技術(shù)方案具有如下優(yōu)點：

本發(fā)明的5步反應(yīng)均在常壓下完成，所需的其它條件溫和，沒有苛刻的反應(yīng)條件，而且操作簡便，無需繁瑣的后處理過程，所得的副產(chǎn)品均可回收再利用；反應(yīng)所得的產(chǎn)品純度好，最終產(chǎn)品的收率高。通過差熱分析、紅外、質(zhì)譜、核磁等分析手段鑒定所得的產(chǎn)物符合目標產(chǎn)物。所合成的3，5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐對于半合成金絲桃素、大黃素、大黃素葡萄糖苷等藥物具有重要的意義。

具體實施方式

本實施例中，藥物中間體3,5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐的合成方法，步驟如下：

a）(4,6-二甲氧基-3-三氯甲基)-2-苯并[c]呋喃酮(I)的合成

首先取一定量3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯和水合氯醛加入四頸瓶中，然后配制90％的硫酸，無需冷卻，加入四頸瓶中，在劇烈攪拌下反應(yīng)開始，反應(yīng)20min后，開始出現(xiàn)顏色變化，并發(fā)現(xiàn)有懸浮物出現(xiàn)；取樣作薄層色譜分析，并與原料的薄層色譜分析作對比，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)開始產(chǎn)生新的物質(zhì)，控制反應(yīng)溫度連續(xù)機械攪拌24h后，反應(yīng)基本結(jié)束，做薄層分析發(fā)現(xiàn)原料點消失；倒出產(chǎn)物于一定量的水中攪拌，抽濾，再用50％的熱甲醇洗滌濾餅數(shù)次，除去沒有反應(yīng)的原料；干燥產(chǎn)物，稱重，留取一定量的產(chǎn)物作檢測；產(chǎn)物為白色晶體，熔點125-127℃；

b）(4，6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮-3-羧酸(Ⅱ)的合成