[發明專利]藥物中間體3,5?二甲氧基?鄰苯二甲酸酐的合成方法

在審

• 申請號: 201610667526.4
• 申請日: 2016-08-15
• 公開（公告）號: CN107759549A
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發明（設計）人: 黃增才
• 申請（專利權）人: 黃增才
• 主分類號: C07D307/89
• 分類號: C07D307/89
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種藥物中間體3,5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

a）(4,6-二甲氧基-3-三氯甲基)-2-苯并[c]呋喃酮(I)的合成

首先取一定量3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯和水合氯醛加入四頸瓶中，然后配制90％的硫酸，無需冷卻，加入四頸瓶中，在劇烈攪拌下反應開始，控制反應溫度連續機械攪拌24h后，反應結束；倒出產物于一定量的水中攪拌，抽濾，再用50％的熱甲醇洗滌濾餅數次，除去沒有反應的原料；干燥產物，稱重，留取一定量的產物作檢測；產物I為白色晶體，熔點125-127℃；

b）(4，6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮-3-羧酸(Ⅱ)的合成

取60g產物I，加入四頸瓶中，將配制好的305mL16.8％氫氧化鈉溶液緩慢加入反應器中，攪拌，緩慢升溫使溫度控制在80-90℃；反應3h后，溶液由無色到最后為黃褐色，反應結束；停止加熱，冷卻，抽濾；濾液中加入稀酸，酸化，靜置；分離出白色沉淀產物II，即(4，6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮-3-羧酸；

c）(4，6-二甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮(Ⅲ)的合成

取30g產物Ⅱ加入三頸瓶中，并加入75mL的鄰苯二甲酸二甲酯作溶劑，攪拌，加熱，保持溫度在180-185℃，加熱至無氣體放出時為止；放置冷卻，物質凝固；加入一定量的甲醇溶液，攪拌，一部分固體溶解；溶液抽濾，濾餅用乙醚洗3次，干燥濾餅，得到淺黃色固體產物III；

d）3，5-二甲氧基-鄰苯二甲酸(Ⅳ)的合成

取20g的產物Ⅲ加入三口瓶中，在室溫下緩慢加入一定量3％高錳酸鉀的堿性溶液，攪拌足夠的時間，直到高錳酸鉀不再退色為止，氧化反應完全；加熱混合物到50℃，并加入一定量的乙醇脫色，除去過量的高錳酸鉀，并蒸出過量的乙醇和一部分水；抽濾，濾液用酸酸化，有白色沉淀析出，靜置，抽濾，干燥濾餅，得到白色固體產物IV；

e）3，5-二甲氧基-鄰苯二甲酸酐的合成取

9g的產物Ⅳ和36g的乙酸酐加入四頸瓶中，加熱回流2h后，反應基本完全，冷卻混合物后就會有一部分純凈的酸酐結晶出來，抽濾；濾液減壓蒸餾全部蒸出乙酸后，并冷卻，得到另外部分的純凈結晶，結晶用苯及石油醚重結晶，即得到了最終產物3，5一二甲氧基一鄰苯二甲酸酐。