[發明專利]口服使用的懸浮液形式的枸櫞酸西地那非的藥物組合物

有效

• 申請號: 201610666607.2
• 申請日: 2016-08-12
• 公開（公告）號: CN107714644B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: M-A·費南多;G·C·安東尼亞;R·M·米格爾;S·M·努里亞
• 申請（專利權）人: 法爾瑪立德公司;因諾維叢實驗室有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K47/38;A61K47/36;A61K31/519;A61P15/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

本發明涉及用于口服給藥的懸浮液形式的枸櫞酸西地那非藥物組合物，包括水作為載體，黃原膠和羥丙甲纖維素作為懸浮劑。組合物是高度穩定的，并能有效掩蓋活性成分的苦味。本發明還涉及制備所述懸浮液的方法以及包含懸浮液并配置有計量裝置用于給藥的容器。懸浮液形式的枸櫞酸西地那非組合物適合于口服給藥治療男性性功能障礙。

技術領域

本發明涉及用于口服給藥的懸浮液形式的枸櫞酸西地那非的藥物組合物，它是穩定的且具有良好的感官特性。

背景技術

西地那非是屬于負責環單磷酸鳥苷(GMPc)降解的磷酸二酯酶-5(PDE5)的選擇性抑制劑組的藥物，使得西地那非促進GMPc水平的增加，從而促進平滑肌組織的松弛。

PDE5酶存在，例如，于肺血管內，使得西地那非誘導肺部平滑肌血管的細胞內的GMPc增加，其對受肺動脈高壓影響的患者具有治療應用，因它對肺血管床和全身循環血管具有擴張作用。

這種酶也存在于在陰莖海綿體，因此，西地那非用于治療勃起功能障礙，因GMPc水平增加導致這些海綿體的勃起組織的平滑肌松弛，使血液流入其內部，從而促進勃起。

口服給藥西地那非已經顯示出有效治療男性性功能障礙，并通常，在該治療中耐受良好，如Fink等，用于男性勃起功能障礙的西地那非：系統綜述和綜合分析(Sildenafilfor male erectile dysfunction:a systematic review and meta-analysis),Arch.Intern.Med.,2002,162 1349-1360的文章內所描述的。

自1998年以來，西地那非，特別是枸櫞酸西地那非用于這種適應癥已獲得主要國際監管機構普遍支持，如FDA(美國食品和藥物管理局)或EMA(歐洲藥品管理局)，它主要是以片劑銷售。

攝入后大約一小時，西地那非達到最大血漿水平，因此建議性活動之前一小時攝入藥物。

枸櫞酸西地那非相對不溶于水，它的特點是其明顯的苦味，因此，市售丸劑以包覆形式出售。

對于一些患者，咽下固體形式，如片劑可能不方便，特別是對于有吞咽困難的那些人。通常，如前所述，因為它必須在特定的時間間隔內攝入，對于患者也可能難以有水可用來及時吃藥。

為了避免與吞咽枸櫞酸西地那非片劑的需求相關的不便之處，現有技術也描述了對患者更容易的給藥的其它替代方式，主要可咀嚼的固體制劑或口分散片，或者甚至液體，雖然在這種類型的組合物的制備中活性成分的苦味總是嚴重障礙，因為它通常不能通過在制劑中簡單添加甜味劑來有效地掩蓋它。

考慮到西地那非在水中的溶解度很低，現有技術描述的枸櫞酸西地那非的液體組合物通常是醇或水醇溶液。因此，例如，專利申請WO-A-2007/002125描述溶解在水和乙醇的混合物中的枸櫞酸西地那非組合物，通過舌和/或舌下途徑以粉末給藥，雖然文件沒有提及不良味道問題。

專利申請WO-A-2011/156405描述枸櫞酸西地那非液體組合物，其溶于丙二醇和乙醇的混合物中。它表明組合物可以包括味道掩蔽劑和/或調味劑，以減少不良味道。

期望獲得完全水性的，不含其他有機共溶劑的可用的枸櫞酸西地那非液體組合物，例如，考慮到枸櫞酸西地那非在水中的低溶解度，以水性懸浮液的形式。

迄今為止現有技術沒有描述長期穩定的水懸浮液中的枸櫞酸西地那非藥物形式，也就是說，不形成沉淀，或者是最低限度，僅輕輕攪動可以使懸浮液完全均質化。這對于保證活性成分的足夠劑量是必不可少的。枸櫞酸西地那非的苦味被有效掩蔽也是必要的。

因此，持續需求穩定的且能有效掩蓋枸櫞酸西地那非苦味的適于口服給藥的水性懸浮液形式的枸櫞酸西地那非液體制劑。

發明目的

本發明的目的是用于口服給藥的水性懸浮液形式的枸櫞酸西地那非組合物。