[發明專利]一種碘佛醇的制備方法

有效

• 申請號: 201610665623.X
• 申請日: 2016-08-12
• 公開（公告）號: CN106278929B
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 侯憲山;王俊琰;王治安;仲新光
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/46
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種碘佛醇的制備方法，所述碘佛醇廣泛用作非離子型X射線造影劑。

背景技術

碘佛醇，化學名N,N'-雙(2,3二羥丙基)-5-[N-(2-羥乙基)-羥乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，結構式如：

由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，滲透壓低，不良反應發生率低等優點，是臨床上廣泛使用的造影劑之一，具體而言，可用作血管造影、靜脈數字剪影血管造影、關節造影、尿路造影、胸部及頸脊椎造影及胃腸道檢查等。

關于碘佛醇的合成，現有技術已公開多條合成路線，例如：US4396598A報道了以5-胺基-N,N'-雙(2,3二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為原料,以乙酰氧基乙酰氯為酰化試劑，先酰化后水解，再與氯乙醇反應制備碘佛醇的方法。

該方法后處理時采用制備液相獲得碘佛醇的純品，但該方法生產規模較小，溶劑消耗量較大，不適合于工業生產；同時該方法會產生烷氧異構體雜質N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-5-(2-(2-羥乙酰胺基)-2-氧代乙氧基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影響產品的收率和質量。

CN1884257A公開了一種改進的合成碘佛醇的方法，用5-羥乙酰氨基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氫氧化鈉的乙腈水溶液中進行羥乙基化反應，中和后去離子精制純化得到碘佛醇。在反應溶液中添加適量乙腈，可一定程度上控制上述烷氧異構體雜質的產生，但其總體收率不高。

US5648536報道了以5-氨基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為起始原料，先與氯乙酰氯反應得到5-氯乙酰胺基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，后經醋酸鈉水解，再與氯乙醇反應制備碘佛醇的方法。

該方法中5-氯乙酰胺基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，路線中醋酸鈉參與水解的步驟屬于非均相反應，時間長，條件不易控制；同時，上述烷氧異構體雜質并沒有能得到有效控制。

CN1477093A報道了另外一種碘佛醇的制備方法，該方法以5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇為原料，“一鍋兩步法”制備碘佛醇的方法。

但是，該方法會產生雜質N,N'-雙(2,3二羥丙基)-5-[(2-(2-羥基乙氧基)-N-(2-羥乙基)-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影響終產品的質量和收率。

為此，本發明提供了一種新的合成方法，路線簡短，工藝成本低；同時，可以顯著降低或避免產生難除性雜質，其反應條件簡單，工藝可操作性強，便于工業生產。

發明內容

本發明提供了一種碘佛醇中間體I的制備方法，包括：5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氫氧化鈉/硼酸鈉或者氫氧化鈉/氯化鋰條件下烷基化反應的步驟。

進一步地，在優選的實施方案中，上述反應過程中產生的重排雜質烷氧異構體，即雜質B(結構如下)含量小于1.4％，具體可為0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0、9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4％，優選為0～0.5％。利于所獲得中間體I進一步水解并經簡易的純化步驟獲得高純度的碘佛醇。

另外，在實驗中，由于5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，且氯乙醇易水解，這樣導致烷基化反應需要在強堿性下完成，且需要加入過量的氯乙醇。與此同時，過量的氯乙醇會與5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺反應，再進一步水解得碘佛醇雜質D，具體結構如下：