[發(fā)明專利]一種脫氫苯基阿夕斯丁類化合物的制備純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610664088.6
• 申請(qǐng)日: 2016-08-12
• 公開（公告）號(hào): CN107011322B
• 公開（公告）日: 2020-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李文保;丁忠鵬;王世瀟;孫天文;侯英偉;管華詩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島海洋生物醫(yī)藥研究院股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/06
• 分類號(hào): C07D401/06
• 代理公司: 青島合創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37264
• 代理人: 王曉曉

本發(fā)明提供了一種高純度脫氫苯基阿夕斯丁類化合物的制備純化方法，其目的主要在于除去反式異構(gòu)體。本發(fā)明涉及制備高純度的(3Z,6Z)?3?苯亞甲基?6?((5?叔丁基?1H?咪唑?4?基)亞甲基)哌嗪?2,5?二酮一水合物和(3Z,6Z)?3?苯亞甲基?6?((5?叔丁基?1H?咪唑?4?基)氘代亞甲基)哌嗪?2,5?二酮一水合物，制得的產(chǎn)物的純度大于99.5%，反式異構(gòu)體含量小于0.1%；同時(shí)本發(fā)明涉及相關(guān)重要中間體5?（叔丁基）?1H?咪唑?4?甲酸乙酯和1,4?二乙酰基哌嗪?2,5?二酮的制備純化，從而減少生產(chǎn)成本、降低了后處理難度，使工藝更加符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種脫氫苯基阿夕斯丁類化合物的制備純化方法。

背景技術(shù)

脫氫苯基阿夕斯丁類化合物(3Z，6Z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2，5-二酮的結(jié)構(gòu)式為：

該化合物又稱為Plinabulin(KPU-2，NPI-2358)，是一種微管蛋白結(jié)合劑，源自海洋曲霉菌的低分子環(huán)二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物。它可以結(jié)合到微管蛋白的秋水仙堿結(jié)合點(diǎn)附近，具有良好的抗腫瘤活性，尤其是在非小細(xì)胞肺癌方面，該藥物2015年下半年已在美國開展三期臨床，其中文名稱藥品普那布林也在中國以注射用普那布林濃溶液申請(qǐng)臨床，目前在審。

(3Z，6Z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2，5-二酮光敏性較強(qiáng)，尤其是在溶液中，所以在原研專利報(bào)道的制備方法中會(huì)產(chǎn)生較多((3E，6Z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2，5-二酮異構(gòu)體，該異構(gòu)體不易去除，這也給后續(xù)的制劑帶來了難題，更會(huì)對(duì)藥品的申報(bào)和臨床安全性產(chǎn)生影響，因此制備高純度的(3Z，6Z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2，5-二酮具有重要的意義。

氘代脫氫苯基阿夕斯丁類化合物(3Z，6Z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亞甲基)哌嗪-2，5-二酮，是一種新型微管蛋白結(jié)合劑，針對(duì)其制備方法和在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明申請(qǐng)人已申請(qǐng)發(fā)明專利，專利申請(qǐng)?zhí)枮?01510293269.8。但其提供的制備方法中也會(huì)有一定含量的((3E，6Z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亞甲基)哌嗪-2，5-二酮異構(gòu)體產(chǎn)生。

同時(shí)，目前關(guān)于(3Z，6Z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2，5-二酮所報(bào)道的制備純化方法較為復(fù)雜，其中部分中間體的柱層析純化制約了該藥物的工業(yè)化生產(chǎn)，因此建立一套適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝意義重大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種脫氫苯基阿夕斯丁類化合物的制備純化方法，具體涉及高純度(3Z，6Z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2，5-二酮和(3Z，6Z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亞甲基)哌嗪-2，5-二酮的純化工藝及其重要中間體的制備純化方法。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種脫氫苯基阿夕斯丁類化合物的制備純化方法，所述脫氫苯基阿夕斯丁類化合物具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)，